基于纤连蛋白的放射性标记的支架和抗体及其治疗诊断用途的制作方法

背景技术：

1、治疗诊断剂使用人体中的特定生物途径，以获取诊断图像，以及向患者递送治疗剂量的辐射。特定的诊断测试显示出在疾病部位(例如肿瘤)处的特定分子靶标，允许治疗剂与疾病部位处的靶标特异性地结合，而不是更广泛地靶向其他组织，从而避免不利影响。与先前的“one-medicine-fits-all”方法相比，这种组合方法提供了更具靶向性、更有效的药物疗法。

2、因此，仍然需要用于在非侵入性体内成像和治疗方法中使用的合适的放射性标记的药剂，以评估靶标表达和分布，以及获得可靠的诊断、预后和治疗信息。

技术实现思路

1、本文提供了用于在对受试者的癌症进行成像中使用的放射成像剂和用于治疗受试者的癌症的放射治疗剂的治疗诊断组合。本文提供的放射成像剂和放射治疗剂的组合可用于检测受试者的癌细胞、肿瘤大小和位置、癌细胞转移和癌细胞迁移的方法中，与放射疗法方法组合以治疗癌症，以及监测向受试者施用的放射治疗剂的功效。

2、在一个方面，本文提供了一种用于在诊断、监测和治疗受试者的癌症中使用的组合，所述组合包含(a)放射成像剂，所述放射成像剂包含与由所述癌症表达的靶标结合的基于纤连蛋白的支架(fbs)多肽和放射性核素；以及(b)放射治疗剂，所述放射治疗剂包含所述fbs多肽和放射性核素，其中所述放射成像剂和所述放射治疗剂的fbs多肽与所述靶标结合。

3、在一些实施方案中，所述放射成像剂的放射性核素和/或所述放射性核素通过螯合剂(例如，双功能螯合剂(bfc))与所述fbs多肽连接，所述螯合剂包含与靶向蛋白或肽上的胺、羧基、羰基或硫醇官能团形成共价键的反应基团。在一些实施方案中，所述螯合剂经由接头(例如，肽接头)与所述fbs多肽共价附接。

4、在一些实施方案中，所述fbs多肽包含人10fn3结构域。在某些实施方案中，所述10fn3结构域与人pd-l1结合(即，是抗pd-l1艾得奈可汀(adnectin))。在特定实施方案中，所述抗pd-l1艾得奈可汀的bc、de和fg环包含以下的氨基酸序列：(a)分别地，seq id no:6、7和8；(b)分别地，seq id no:21、22和23；(c)分别地，seq id no:36、37和38；(d)分别地，seqid no:51、52和53；(e)分别地，seq id no:66、67和68；(f)分别地，seq id no:81、82和83；或(g)分别地，seq id no:97、98和99。在一个实施方案中，所述抗pd-l1艾得奈可汀包含seqid no:96或seq id no:80。

5、在另一个方面，本文提供了一种放射治疗剂，所述放射治疗剂包含抗pd-l1抗体或其抗原结合片段和放射性核素。在一些实施方案中，所述放射治疗剂是包含抗体12a4的三个vh cdr的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述放射治疗剂是包含抗体12a4的vh的三个cdr的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述放射治疗剂是包含抗体12a4的vh的cdr和vl的cdr的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述放射治疗剂是包含抗体12a4的vh和vl的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述放射治疗剂包含12a4或其抗原结合片段。

6、在一个相关方面，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用放射性标记的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

7、在另一个方面，本文提供了一种用于在检测和治疗受试者的癌症中使用的组合，所述组合包含(a)放射成像剂，所述放射成像剂包含pd-l1抗体或其抗原结合片段和放射性核素；以及(b)放射治疗剂，所述放射治疗剂包含pd-l1抗体或其抗原结合片段和放射性核素，其中所述放射成像剂和所述放射治疗剂的pd-l1抗体或其抗原结合片段具有相同的抗原结合特异性。

8、在一些实施方案中，所述放射成像剂和/或放射治疗剂的放射性核素通过螯合剂(例如，双功能螯合剂(bfc))与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段连接，所述螯合剂包含与靶向蛋白或肽上的胺、羧基、羰基或硫醇官能团形成共价键的反应基团。在一些实施方案中，所述螯合剂经由接头(例如，肽接头)与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段共价附接。

9、在一些实施方案中，所述放射成像剂和/或放射治疗剂是包含抗体12a4的三个vhcdr的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述放射成像剂和/或放射治疗剂是包含抗体12a4的vh的三个cdr的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述放射成像剂和/或放射治疗剂是包含抗体12a4的vh的cdr和vl的cdr的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述放射成像剂和/或放射治疗剂是包含抗体12a4的vh和vl的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述放射成像剂和/或放射治疗剂是12a4。

10、在另一个方面，本文提供了使用本文提供的放射成像剂和放射治疗剂的组合用于诊断、监测和治疗受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：(a)向所述受试者施用放射成像剂，所述放射成像剂包含与由癌细胞表达的靶标结合的基于纤连蛋白的支架(fbs)多肽和适于放射成像的放射性核素；(b)获得所述受试者的全部或一部分的放射图像，以确定所述靶标在所述受试者中的存在；(c)施用放射治疗剂，所述放射治疗剂包含fbs多肽和适于放射疗法的放射性核素，其中所述放射成像剂和放射治疗剂与相同的靶标结合。

11、在一些实施方案中，所述方法包括(a)向所述受试者施用放射成像剂，所述放射成像剂包含与由癌细胞表达的靶标结合的基于纤连蛋白的支架(fbs)多肽和适于放射成像的放射性核素；(b)获得所述受试者的全部或一部分的放射图像，以确定所述靶标在所述受试者中的存在；(c)施用放射治疗剂，所述放射治疗剂包含fbs多肽和适于放射疗法的放射性核素，其中所述放射成像剂和放射治疗剂与相同的靶标结合。

12、在一些实施方案中，还在所述放射治疗剂之后施用所述放射成像剂以监测所述受试者中的靶标水平，并且基于用所述放射成像剂鉴定的靶标水平来确定所述放射治疗剂的进一步施用。

13、在一些实施方案中，所述癌症是表达pd-l1的癌症，并且所述放射成像剂和放射治疗剂是抗pd-l1艾得奈可汀。在一些实施方案中，所述放射成像剂和治疗剂是抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在其他实施方案中，所述放射成像剂是抗pd-l1艾得奈可汀，并且所述放射治疗剂是抗pd-l1抗体或其片段。

14、本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的放射成像剂和/或放射治疗剂。本文还提供了试剂盒，所述试剂盒包含本文提供的放射成像剂和放射治疗剂以及使用说明书。

1.一种用于在检测和治疗受试者的癌症中使用的组合，所述组合包含

2.根据权利要求1所述的组合，其中所述fbs多肽包含与pd-l1结合的10fn3结构域。

3.根据权利要求2所述的组合，其中与人pd-l1结合的所述10fn3结构域包含ab、bc、cd、de、ef和fg环，(b)所述10fn3具有至少一个选自氨基酸序列相对于人10fn3结构域(seq idno:1)的相应环的序列发生改变的环bc、de和fg的环，并且(c)所述多肽与人pd-l1特异性地结合。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合，其中所述10fn3结构域以小于500nm、100nm、10nm、1nm、500pm、200pm或100pm的kd与人pd-l1结合。

5.根据权利要求3或权利要求4中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域的bc、de和fg环包含以下的氨基酸序列：

6.根据权利要求2-5中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:5、20、35、50、65、80或96至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

7.根据权利要求2-5中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:80、88、96或104至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

8.根据权利要求7所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:80或88至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

9.根据权利要求7中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域包含seq id no:96或104。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合，其中所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含分别如seq id no:681、682和683所示的vh cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合，其中所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含分别如seq id no:684、685和686所示的vl cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合，其中所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:679的vh和含有seq id no:680的vl。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合，其中抗pd-l1是12a4。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含作为β+发射体或γ-发射体的放射性核素。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含选自以下的放射性核素：68ga、18f、64cu、123i、131i、125i、11c、75br、124i、13n、32p、35c、99mtc、153gd、111in、67ga、201tl、90y、188rh、153sm、89sr和211at。

16.根据权利要求15所述的组合，其中所述放射成像剂包含选自以下的放射性核素：68ga、64cu、86y、44sc或18f。

17.根据权利要求16所述的组合，其中所述成像剂包含68ga。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合，其中所述放射性核素通过螯合剂与所述fbs多肽连接。

19.根据权利要求18所述的组合，其中所述螯合剂包含与所述fbs多肽上的胺、羧基、羰基或硫醇官能团形成共价键的反应基团。

20.根据权利要求18或权利要求19所述的组合，其中所述螯合剂通过接头与所述fbs多肽共价附接。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的组合，其中所述接头与所述fbs多肽的c末端附接。

22.根据权利要求21所述的组合，所述接头是选自以下的肽接头：egsgc(seq id no:585)、eiekpcq(seq id no:586)、eidkpcq(seq id no:592)、eiekpc(seq id no:590)、gsgc(seq id no:638)、pc、pidkpc(seq id no:611)、piekpc(seq id no:612)、pidkpcq(seq idno:615)或piekpcq(seq id no:616)。

23.根据权利要求22所述的组合，其中所述肽接头是pc。

24.根据权利要求18-23中任一项所述的组合，其中所述螯合剂经由在所述多肽的c末端附近的半胱氨酸残基与所述fbs多肽共价连接。

25.根据权利要求18-24中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是环辛炔衍生物。

26.根据权利要求18-25中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是双功能螯合剂(bfc)。

27.根据权利要求18-26中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nodaga或其衍生物。

28.根据权利要求18-26中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是dota或其衍生物。

29.根据权利要求18-26中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nota或其衍生物。

30.根据权利要求18-26中任一项所述的组合，其中所述放射性核素通过选自nodaga、dota或nota的螯合剂与所述fbs多肽连接。

31.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过dota结合至68ga的fbs多肽。

32.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nodaga结合至68ga的fbs多肽。

33.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nota结合至68ga的fbs多肽。

34.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过dota结合至64cu的fbs多肽。

35.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nodoga结合至64cu的fbs多肽。

36.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nota结合至64cu的fbs多肽。

37.根据权利要求1-26中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含作为β-发射体、α-发射体、俄歇发射体或其组合的放射性核素。

38.根据权利要求37所述的组合，其中所述放射治疗剂包含选自以下的放射性核素：90y、67cu、213bi、212bi、186re、67cu、90y、213bi、177lu、67g、225ac和227th。

39.根据权利要求38所述的组合，其中所述放射治疗剂包含177lu。

40.根据权利要求37-39中任一项所述的组合，其中所述放射性核素通过螯合剂与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段连接。

41.根据权利要求40所述的组合，其中所述螯合剂包含与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段上的胺、羧基、羰基或硫醇官能团形成共价键的反应基团。

42.根据权利要求40或41中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是环辛炔衍生物。

43.根据权利要求40-42中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是双功能螯合剂(bfc)。

44.根据权利要求40-43中任一项所述的组合，其中所述螯合剂选自nodaga、dota、nota、dpta或其衍生物。

45.根据权利要求40-44中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nodaga或其衍生物。

46.根据权利要求40-44中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是dota或其衍生物。

47.根据权利要求40-44中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nota或其衍生物。

48.根据权利要求40-47中任一项所述的组合，其中所述螯合剂与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段中的一个或多个赖氨酸残基连接。

49.根据权利要求48所述的组合，其中所述螯合剂与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段中的2-5个赖氨酸连接。

50.根据权利要求40-48中任一项所述的组合，其中所述螯合剂经由半胱氨酸残基与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段共价连接。

51.根据权利要求1-44中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含通过dota结合至177lu的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

52.根据权利要求1-44中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含通过nodaga结合至177lu的抗pd-l1抗体或抗原结合片段。

53.根据权利要求1-44中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含通过nota结合至177lu的抗pd-l1抗体或抗原结合片段。

54.根据权利要求18-53中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的螯合剂与所述放射治疗剂的螯合剂相同。

55.根据权利要求1所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过dota结合至68ga的fbs多肽，并且所述放射治疗剂包含通过dota结合至177lu的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

56.根据权利要求1所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nota结合至68ga的fbs多肽，并且所述放射治疗剂包含通过nota结合至177lu的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

57.根据权利要求1所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nota结合至68ga的fbs多肽，并且所述放射治疗剂包含通过dota结合至177lu的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

58.根据权利要求55-57中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含seq id no:69或seq id no:104，并且所述放射治疗剂包含12a4。

59.一种制品，所述制品包含根据权利要求1-58中任一项所述的组合。

60.一种检测和治疗患有表达pd-l1的癌症的受试者的方法，所述方法包括

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述放射成像剂包含含有seq id no:96或seqid no:104的10fn3结构域。

62.根据权利要求60或权利要求61所述的方法，其中所述放射治疗剂包含12a4或其抗原结合片段。

63.根据权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述放射成像剂通过dota结合至68ga，并且所述放射治疗剂通过dota结合至177lu。

64.根据权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述放射成像剂通过nota结合至68ga，并且所述放射治疗剂通过nota结合至177lu。

65.根据权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述放射成像通过nota结合至68ga，并且所述放射治疗剂通过dota结合至177lu。

66.根据权利要求60-65中任一项所述的方法，其中所述放射成像剂包含seq id no:96或seq id no:104，并且所述放射治疗剂包含12a4。

67.根据权利要求60-66中任一项所述的方法，其中按照(i)至(iii)的顺序，

68.根据权利要求60-66中任一项所述的方法，其中按照(i)至(iii)的顺序，

69.根据权利要求61-68中任一项所述的方法，其中还在所述放射治疗剂之后施用所述放射成像剂例如以监测所述受试者中的pd-l1水平，并且基于用所述放射成像剂鉴定的pd-l1水平来确定所述放射治疗剂的进一步施用。

70.一种放射治疗剂，所述放射治疗剂包含抗pd-l1抗体或其抗原结合片段和放射性核素。

71.根据权利要求70所述的放射治疗剂，其中所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含分别如seq id no:681、682和683所示的vh cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。

72.根据权利要求70或权利要求71所述的放射治疗剂，其中所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含分别如seq id no:684、685和686所示的vl cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。

73.根据权利要求70所述的放射治疗剂，其中所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:679的vh和含有seq id no:680的vl。

74.根据权利要求70所述的放射治疗剂，其中所述抗pd-l1抗体是12a4。

75.根据权利要求70-74中任一项所述的放射治疗剂，其中所述放射性核素选自90y、67cu、213bi、212bi、186re、67cu、90y、213bi、177lu、67g、225ac和227th。

76.根据权利要求70-75中任一项所述的放射治疗剂，其中所述放射性核素是177lu。

77.根据权利要求70-76中任一项所述的放射治疗剂，其中所述放射性核素通过螯合剂与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段连接。

78.根据权利要求77所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂包含与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段上的胺、羧基、羰基或硫醇官能团形成共价键的反应基团。

79.根据权利要求77或权利要求78所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂是环辛炔衍生物。

80.根据权利要求77-79中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂是双功能螯合剂(bfc)。

81.根据权利要求77-80中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂选自nodaga、dota、nota、dpta或其衍生物。

82.根据权利要求77-81中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂是nodaga或其衍生物。

83.根据权利要求77-81中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂是dota或其衍生物。

84.根据权利要求77-81中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂是nota或其衍生物。

85.根据权利要求77-84中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段中的一个或多个赖氨酸残基连接。

86.根据权利要求85所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段中的2-5个赖氨酸连接。

87.根据权利要求77-84中任一项所述的放射治疗剂，其中所述螯合剂经由半胱氨酸残基与所述抗pd-l1抗体或其抗原结合片段共价连接。

88.根据权利要求70-81中任一项所述的放射治疗剂，所述放射治疗剂包含通过dota结合至177lu的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

89.根据权利要求70-81中任一项所述的放射治疗剂，其中所述放射治疗剂包含通过nodaga结合至177lu的抗pd-l1抗体或抗原结合片段。

90.根据权利要求70-81中任一项所述的放射治疗剂，其中所述放射治疗剂包含通过nota结合至177lu的抗pd-l1抗体或抗原结合片段。

91.根据权利要求70-90中任一项所述的放射治疗剂，其中所述抗pd-l1抗体是12a4。

92.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求70-91中任一项所述的放射治疗剂。

93.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求70-91中任一项的放射性标记的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段或者根据权利要求92所述的药物组合物。

94.根据权利要求92或权利要求93所述的方法，其中所述癌症是转移性恶性黑色素瘤(mel)、rcc、鳞状nsclc、非鳞状nsclc、crc、卵巢癌(ov)、胃癌(gc)、乳腺癌(bc)、胰腺癌(pc)或食道癌。

95.一种制品，所述制品包含根据权利要求70-91中任一项所述的放射治疗剂和一个或多个容器。

96.一种用于在检测和治疗受试者的癌症中使用的组合，所述组合包含

97.根据权利要求96所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素是68ga、18f、64cu、123i、131i、125i、11c、75br、124i、13n、32p、35c、99mtc、153gd、111in、67ga、201tl、90y、188rh、153sm、89sr和211at。

98.根据权利要求97所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素是68ga。

99.根据权利要求97所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素是177lu。

100.根据权利要求96-99中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂的放射性核素是90y、67cu、213bi、212bi、186re、67cu、90y、213bi、177lu、67g、225ac和227th。

101.根据权利要求100所述的组合，其中所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

102.根据权利要求96-101中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素是68ga，并且所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

103.根据权利要求96-102中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素和/或所述放射治疗剂的放射性核素与所述pd-l1抗体或其抗原结合片段直接连接。

104.根据权利要求96-103中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素和所述放射治疗剂的放射性核素与所述pd-l1抗体或其抗原结合片段直接连接。

105.根据权利要求96-102中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素和/或所述放射治疗剂的放射性核素通过螯合剂与所述pd-l1抗体或其抗原结合片段连接。

106.根据权利要求96-102中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的放射性核素和所述放射治疗剂的放射性核素通过螯合剂与所述pd-l1抗体或其抗原结合片段连接。

107.根据权利要求105或权利要求106所述的组合，其中所述放射成像剂的螯合剂是nodaga、dota、nota或dtpa。

108.根据权利要求105-107中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂的螯合剂是nodaga、dota、nota或dtpa。

109.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂的螯合剂与所述放射治疗剂的螯合剂相同。

110.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的螯合剂和/或所述放射治疗剂的螯合剂是nodaga。

111.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的螯合剂和/或所述放射治疗剂的螯合剂是dota。

112.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂和/或所述放射治疗剂的螯合剂是nota。

113.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂和/或所述放射治疗剂的螯合剂是dtpa。

114.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nodaga，并且所述放射成像剂的放射性核素是68ga，并且所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

115.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是dota，并且所述放射成像剂的放射性核素是68ga，并且所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

116.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nota，并且所述放射成像剂的放射性核素是68ga，并且所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

117.根据权利要求105-108中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是dtpa，并且所述放射成像剂的放射性核素是68ga，并且所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

118.根据权利要求97-117中任一项所述的组合，其中所述抗体或其抗原结合片段以10-7m、10-8m、10-9m或更小的kd与人pd-l1结合。

119.根据权利要求97-117中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体和/或所述放射治疗剂的抗体是全长抗体，其包含全长重链、具有或不具有c末端赖氨酸，和全长轻链。

120.根据权利要求119所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体和所述放射治疗剂的抗体是全长抗体，其包含全长重链、具有或不具有c末端赖氨酸，和全长轻链。

121.根据权利要求97-118中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体和/或所述放射治疗剂的抗体是抗原结合片段。

122.根据权利要求121所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体是抗体的抗原结合片段，并且所述放射治疗剂的抗体是全长抗体，其包含全长重链、具有或不具有c末端赖氨酸，和全长轻链。

123.根据权利要求122所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体和所述放射治疗剂的抗体是抗体的抗原结合片段。

124.根据权利要求97-123中任一项所述的组合，其中所述抗体或抗原结合片段包含所述抗体的可变重链(vh)和可变轻链(vl)。

125.根据权利要求97-124中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或其抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或其抗原结合片段包含至少95％相同的氨基酸序列。

126.根据权利要求125所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或其抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或其抗原结合片段包含至少97％相同的氨基酸序列。

127.根据权利要求126所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体和所述放射治疗剂的抗体包含至少98％相同的氨基酸序列。

128.根据权利要求127中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或其抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或其抗原结合片段包含99％相同的氨基酸序列。

129.根据权利要求97-128中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或其抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或其抗原结合片段包含相同的vh cdr1、cdr2和cdr3。

130.根据权利要求129所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或其抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或其抗原结合片段包含相同的vh cdr1、cdr2和cdr3以及相同的vlcdr1、cdr2和cdr3。

131.根据权利要求120所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或其抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或其抗原结合片段包含相同的vh和vl。

132.根据权利要求131中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂的抗体或抗原结合片段和所述放射治疗剂的抗体或抗原结合片段是相同的，除了其中一种抗体的重链能够包含c末端半胱氨酸。

133.根据权利要求132所述的组合，其中所述抗原结合片段不包含ch2或ch3区。

134.根据权利要求97-133中任一项所述的组合，其中所述抗体或其抗原结合片段包含抗体12a4的vh cdr和vl cdr。

135.根据权利要求97-134中任一项所述的组合，其中所述抗体包含抗体12a4的vh和vl。

136.根据权利要求97-135中任一项所述的组合，其中所述抗体包含抗体12a4的重链和轻链。

137.根据权利要求97所述的组合，其中

138.根据权利要求137所述的组合，其中所述放射成像剂的pd-l1抗体或抗原结合片段和所述放射治疗剂的pd-l1抗体或抗原结合片段包含12a4的vh和vl。

139.根据权利要求137所述的组合，其中所述放射成像剂的pd-l1抗体和所述放射治疗剂的pd-l1抗体包含12a4的重链和轻链。

140.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求97-139中任一项所述的组合和使用说明书。

141.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者

142.根据权利要求141所述的方法，其中所述放射成像剂和所述放射治疗剂分别是权利要求97-139中任一项所定义的放射成像剂和放射治疗剂。

143.根据权利要求141或权利要求142所述的方法，其中所述第一时间和所述第二时间是不同的时间。

144.根据权利要求141或权利要求142所述的方法，其中至少一次，所述第一时间与所述第二时间相同。

145.根据权利要求141-143中任一项所述的方法，其中所述第一时间是在所述第二时间之前。

146.根据权利要求141-145中任一项所述的方法，其中按照(i)至(iii)的顺序，

147.根据权利要求141-145中任一项所述的方法，其中按照(i)至(iii)的顺序，

148.根据权利要求141-147中任一项所述的方法，其中还在所述放射治疗剂之后施用所述放射成像剂例如以监测所述受试者中的pd-l1水平，并且基于用所述放射成像剂鉴定的pd-l1水平来确定所述放射治疗剂的进一步施用。

149.一种用于在诊断、监测和治疗受试者的癌症中使用的组合，所述组合包含

150.根据权利要求149所述的组合，其中所述放射成像剂和所述放射治疗剂的fbs多肽是相同的。

151.根据权利要求149或权利要求150所述的组合，其中所述成像剂包含作为β+发射体或γ-发射体的放射性核素。

152.根据权利要求149-151中任一项所述的组合，其中所述成像剂包含选自以下的放射性核素：68ga、18f、64cu、123i、131i、125i、11c、75br、124i、13n、32p、35c、99mtc、153gd、111in、67ga、201tl、90y、188rh、153sm、89sr和211at。

153.根据权利要求152所述的组合，其中所述成像剂包含选自以下的放射性核素：68ga、64cu、86y、44sc或18f。

154.根据权利要求149所述的组合，其中所述成像剂包含68ga。

155.根据权利要求149-154中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含作为β-发射体、α-发射体、俄歇发射体或其组合的放射性核素。

156.根据权利要求155所述的组合，其中所述放射治疗剂包含选自以下的放射性核素：90y、67cu、213bi、212bi、186re、67cu、90y、213bi、177lu、67g、225ac和227th。

157.根据权利要求149-156中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含177lu。

158.根据权利要求149-157中任一项所述的组合，其中所述放射性核素通过螯合剂与所述放射成像剂和/或所述放射治疗剂的fbs多肽连接。

159.根据权利要求158所述的组合，其中所述放射成像剂的螯合剂与所述放射治疗剂的螯合剂相同。

160.根据权利要求158或权利要求159所述的组合，其中所述螯合剂是环辛炔衍生物。

161.根据权利要求158-160中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是双功能螯合剂(bfc)。

162.根据权利要求158-161中任一项所述的组合，其中所述螯合剂包含与所靶向蛋白或肽上的胺、羧基、羰基或硫醇官能团形成共价键的反应基团。

163.根据权利要求158-162中任一项所述的组合，其中所述螯合剂经由在所述多肽的c末端附近的半胱氨酸残基与所述fbs多肽共价连接。

164.根据权利要求158-163中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nodaga或其衍生物。

165.根据权利要求158-163中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是dota或其衍生物。

166.根据权利要求158-163中任一项所述的组合，其中所述螯合剂是nota或其衍生物。

167.根据权利要求158-163中任一项所述的组合，其中所述螯合剂通过接头与所述fbs多肽共价附接。

168.根据权利要求167所述的组合，其中所述接头与所述fbs多肽的c末端附接。

169.根据权利要求167或权利要求168所述的组合，所述接头是选自以下的肽接头：egsgc(seq id no:585)、eiekpcq(seq id no:586)、eidkpcq(seq id no:592)、eiekpc(seqid no:590)、gsgc(seq id no:638)、pc、pidkpc(seq id no:611)、piekpc(seq id no:612)、pidkpcq(seq id no:615)或piekpcq(seq id no:616)。

170.根据权利要求169所述的组合，其中所述肽接头是pc。

171.根据权利要求149-163中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过dota结合至68ga的fbs多肽。

172.根据权利要求149-163中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nodaga结合至68ga的fbs多肽。

173.根据权利要求149-163中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nota结合至68ga的fbs多肽。

174.根据权利要求149-153和155-163中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过dota结合至64cu的fbs多肽。

175.根据权利要求149-153和155-163中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nodoga结合至64cu的fbs多肽。

176.根据权利要求149-153和155-163中任一项所述的组合，其中所述放射成像剂包含通过nota结合至64cu的fbs多肽。

177.根据权利要求149-176中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含通过dota结合至177lu的fbs多肽。

178.根据权利要求149-176中任一项所述的组合，其中所述放射治疗剂包含通过nodaga或nota与177lu复合的fbs多肽。

179.根据权利要求149-178中任一项所述的组合，其中所述fbs多肽包含与所述靶分子结合的人10fn3结构域。

180.根据权利要求179所述的组合，其中所述10fn3结构域与人pd-l1结合。

181.根据权利要求180所述的组合，其中与人pd-l1结合的所述10fn3结构域包含ab、bc、cd、de、ef和fg环，(b)所述10fn3具有至少一个选自氨基酸序列相对于人10fn3结构域(seqid no:1)的相应环的序列发生改变的环bc、de和fg的环，并且(c)所述多肽与人pd-l1特异性地结合。

182.根据权利要求180或权利要求181所述的组合，其中所述10fn3结构域以小于500nm、100nm、10nm、1nm、500pm、200pm或100pm的kd与人pd-l1结合。

183.根据权利要求180-182中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域的bc、de和fg环包含以下的氨基酸序列：

184.根据权利要求180-183中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq idno:5、20、35、50、65、80或96至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

185.根据权利要求184所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:80、88、96或104至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

186.根据权利要求180-183所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:80或88至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

187.根据权利要求180-183中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域包含seq idno:96或104。

188.根据权利要求180-187中任一项所述的用于诊断、监测和治疗表达pd-l1的癌症的组合，其中所述组合包含

189.根据权利要求188所述的组合，其中所述放射成像剂和所述放射治疗剂包含相同的人10fn3结构域。

190.根据权利要求188或权利要求189所述的组合，其中所述放射成像剂和所述放射成像剂的螯合剂是相同的。

191.根据权利要求190所述的组合，其中所述螯合剂是dota或其衍生物。

192.根据权利要求190所述的组合，其中所述螯合剂是nodaga或其衍生物。

193.根据权利要求190所述的组合，其中所述螯合剂是nota或其衍生物。

194.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求149-193中任一项所述的放射成像剂。

195.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求149-193中任一项所述的放射治疗剂。

196.一种用于在放射成像和放射疗法中使用的试剂盒，所述试剂盒包含

197.根据权利要求196所述的试剂盒，其中所述放射成像剂的放射性核素选自68ga、18f、64cu、123i、131i、125i、11c、75br、124i、13n、32p、35c、99mtc、153gd、111in、67ga、201tl、90y、188rh、153sm、89sr和211at。

198.根据权利要求196所述的试剂盒，其中所述放射成像剂的放射性核素选自68ga、64cu、86y、44sc或18f。

199.根据权利要求196所述的试剂盒，其中所述放射成像剂的放射性核素是68ga。

200.根据权利要求196-199中任一项所述的试剂盒，其中所述放射治疗剂的放射性核素选自90y、67cu、213bi、212bi、186re、67cu、90y、213bi、177lu、67g、225ac和227th。

201.根据权利要求196-200中任一项所述的试剂盒，其中所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

202.根据权利要求196-201中任一项所述的试剂盒，其中所述放射成像剂的放射性核素是68ga，并且所述放射治疗剂的放射性核素是177lu。

203.根据权利要求196-202中任一项所述的试剂盒，其中(a)和/或(b)的所述螯合剂是环辛炔衍生物。

204.根据权利要求196-202中任一项所述的试剂盒，其中(a)和/或(b)的所述螯合剂是nodaga或其衍生物。

205.根据权利要求196-202中任一项所述的试剂盒，其中(a)和/或(b)的所述螯合剂是dota或其衍生物。

206.根据权利要求196-202中任一项所述的试剂盒，其中(a)和/或(b)的所述螯合剂是nota或其衍生物。

207.根据权利要求196-205中任一项所述的试剂盒，其中(a)和(b)的所述螯合剂是相同的。

208.根据权利要求196-206中任一项所述的试剂盒，其中所述fbs多肽包含人10fn3结构域。

209.根据权利要求207所述的试剂盒，其中所述fbs多肽包含与人pd-l1结合的人10fn3结构域。

210.根据权利要求208所述的试剂盒，其中其中与人pd-l1结合的所述10fn3结构域包含ab、bc、cd、de、ef和fg环，(b)所述10fn3具有至少一个选自氨基酸序列相对于人10fn3结构域(seq id no:1)的相应环的序列发生改变的环bc、de和fg的环，并且(c)所述多肽与人pd-l1特异性地结合。

211.根据权利要求209所述的试剂盒，其中所述10fn3结构域的bc、de和fg环包含以下的氨基酸序列：

212.根据权利要求210所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:104至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

213.根据权利要求210所述的组合，其中所述10fn3结构域包含与seq id no:88至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

214.根据权利要求208-210中任一项所述的组合，其中所述10fn3结构域包含seq idno:88。

215.根据权利要求196-213中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含一种或多种放射性核素。

216.根据权利要求214所述的试剂盒，其中所述一种或多种放射性核素是68ga和177lu。

217.一种诊断和治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：

218.根据权利要求216所述的方法，其中所述放射成像剂和所述放射治疗剂分别如权利要求149-193中任一项所定义。

219.根据权利要求216或权利要求217所述的方法，其中还在所述放射治疗剂之后施用所述放射成像剂以监测所述受试者中的靶标水平，并且基于用所述放射成像剂鉴定的靶标水平来确定所述放射治疗剂的进一步施用。

220.一种治疗患有表达pd-l1的癌症的受试者的方法，所述方法包括

221.根据权利要求219所述的方法，其中所述放射成像剂如权利要求180-193中任一项所定义，并且所述放射治疗剂如权利要求180-193中任一项所定义。