预测冻干药物产品的保质期稳定性的制作方法

本申请总体上涉及冻干药物产品，更具体地涉及冻干药物产品在保质期内的稳定性。

背景技术：

1、在制造过程中，某些制药药物产品会被冻干或“冷冻干燥”，以增加稳定性和保质期。在典型的冻干过程中，装有药物产品的小瓶被放置在特殊的冻干箱内，通过降低箱内的温度来冷冻药物产品。然后将箱内抽空，接着对药物产品加热以使药物产品中的水(冰)升华(即，直接从固态转变为气态)。以这种方式去除药物产品中的水分，药物产品通常会变得更稳定。然而，所得药物产品“饼”在冻干周期后保留了固有量的水分，并且随着时间的推移容易受到从典型的橡胶闭合件(塞子)和外部周围环境迁移的额外水分的影响。如果在药物产品保质期内的任何时候饼中的水分含量变得过高，都可能导致饼/产品的物理不稳定(塌陷)和/或化学不稳定。不幸的是，测量饼在保质期内的水分含量在人力、设备等方面可能是昂贵的，而且考虑到大多数药物产品的预期保质期相对较长(通常约为两到五年)，这种测量自然是费时的。因此，任何通过明智地选择或设计各种部件/工艺/条件(例如，小瓶类型、塞子类型、起始饼水分、储存条件等)来延长药物产品保质期的尝试通常都需要一个漫长而昂贵的试错过程。因此，需要可以快速准确地估计新药物产品(和/或特定的小瓶/塞子组合、储存条件等)的保质期稳定性的方法和系统。

技术实现思路

1、本文描述的系统和方法总体上提供了对小瓶、塞子和冻干药物产品(饼)的计算机建模，以预测特定时间范围内(例如，在药物产品的期望或预期保质期内)饼的水含量。该模型解决了虚拟建模环境的如下三个域中的水浓度(或水量)：饼、(小瓶内的)空气和塞子。例如，该模型可以是有限元分析(fea)模型，求解器可以通过将时间域和空间域离散化为解析的网格，然后求解受适当的边界和初始条件约束的所得方程来求解饼、空气和塞子域中的水浓度。在一些实施方式中，这些方程输出随时间变化的水浓度曲线和水质量通量。该模型可以假定小瓶和塞子均为轴对称构型，在这种情况下，方程可以在两个维度上求解，并在相对于小瓶/塞子中心轴线旋转180度的范围内积分。

2、该模型的输入可以包括小瓶/塞子组合的几何形状(物理构型)，以及药物产品、塞子和所考虑的储存条件的各种特性。例如，用户和/或模型开发人员提供的模型输入可以包括药物产品/饼的起始填充重量和水分含量、塞子-空气和饼-空气界面的吸附/解吸水分等温线、塞子的水分扩散系数、周围储存环境的温度和相对湿度等。

3、模型预测可以提供对药物产品保质期稳定性的即时洞察，并且可以以多种方式使用。例如，模型输入可以在连续的模型运行中变化，以便于设计或选择各种部件或工艺参数(例如，设计、选择或描述降低水分吸收到饼中的速率的塞子和/或小瓶，或者设置塞子干燥目标等)，或者确定产品/小瓶/塞子组合的最佳或所需储存条件(例如，温度和相对湿度)等等，从而显著缩短开发周期。作为另一示例，制造过程中的工艺偏差(例如，未预见的饼或塞子水分水平)对保质期稳定性的影响几乎可以立即以非破坏性方式确定，从而有助于快速做出明智的计划决策，这些计划决策能够确保产品质量以及向患者持续供应(例如，通过根据需要调整其他工艺参数以在储存前降低饼水分，或者通过拒绝预计在宣传的保质期内不能保持足够稳定性的批次或样品等)。

技术特征：

1.一种预测冻干药物产品稳定性的计算建模方法，该方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其中，计算水量或水浓度的变化进一步包括：

3.如权利要求2所述的方法，其中，应用这些边界条件包括使用以下一项或两项的函数表示来计算分配系数：

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，该计算模型是有限元分析(fea)模型，使得计算水量或水浓度的变化包括在该多个虚拟时间步长中的至少一些时间步长中的每一个时间步长处计算该虚拟饼、该虚拟空气和该虚拟塞子内的多个离散空间元素中的每一个空间元素的水量或水浓度和水质量通量。

5.如权利要求4所述的方法，其中，fea模型是假定了对称的小瓶和塞子构型的二维轴对称模型。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，这些模型参数包括该虚拟小瓶和该虚拟塞子的几何形状。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，这些模型参数包括以下中的一项或多项：

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，这些模型参数包括以下中的一项或两项：

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，这些模型参数包括以下中的一项或两项：

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，该信息指示该虚拟饼的随时间变化的水量或水浓度。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，该信息指示该虚拟饼的重量的变化。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，该信息指示该虚拟饼在该多个虚拟时间步长中的一个或多个特定时间步长处的水量或水浓度是否满足与该冻干药物产品相关联的一个或多个稳定性标准。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，进一步包括：使用所显示的信息来选择以下中的一项或多项：

14.一种计算系统，包括：

15.如权利要求14所述的计算系统，其中，计算水量或水浓度的变化进一步包括：

16.如权利要求15所述的计算系统，其中，应用这些边界条件包括使用以下一项或两项的函数表示来计算分配系数：

17.如权利要求14至16中任一项所述的计算系统，其中，该计算模型是有限元分析(fea)模型，使得计算水量或水浓度的变化包括在该多个虚拟时间步长中的至少一些时间步长中的每一个时间步长处计算该虚拟饼、该虚拟空气和该虚拟塞子内的多个离散空间元素中的每一个空间元素的水量或水浓度和水质量通量。

18.如权利要求17所述的计算系统，其中，fea模型是假定了对称的小瓶和塞子构型的二维轴对称模型。

19.如权利要求14至18中任一项所述的计算系统，其中，这些模型参数包括该虚拟小瓶和该虚拟塞子的几何形状。

20.如权利要求14至19中任一项所述的计算系统，其中，这些模型参数包括以下中的一项或多项：

21.如权利要求14至20中任一项所述的计算系统，其中，这些模型参数包括以下中的一项或两项：

22.如权利要求14至21中任一项所述的计算系统，其中，这些模型参数包括以下中的一项或两项：

23.如权利要求14至22中任一项所述的计算系统，其中，该信息指示该虚拟饼的随时间变化的水量或水浓度。

24.如权利要求14至23中任一项所述的计算系统，其中，该信息指示该虚拟饼的重量的变化。

25.如权利要求14至24中任一项所述的计算系统，其中，该信息指示该虚拟饼在该多个虚拟时间步长中的一个或多个特定时间步长处的水量或水浓度是否满足与该冻干药物产品相关联的一个或多个稳定性标准。

技术总结
一种预测冻干药物产品稳定性的计算建模方法，包括接收描述虚拟饼、虚拟小瓶、虚拟塞子和虚拟周围环境的模型参数。该方法还包括在多个虚拟时间步长中的每一个时间步长处通过实施计算模型来计算该虚拟饼、该虚拟小瓶内的虚拟空气、以及该虚拟塞子中的水量或水浓度的变化，其中，计算水量或水浓度的变化部分通过将这些模型参数应用于该计算模型实现。该方法还包括生成用于经由用户界面显示给用户的信息。

技术研发人员：R·C·凯利,M·查韦斯,M·A·卡波里尼,F·施勒格尔
受保护的技术使用者：美国安进公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12