用于治疗冠状病毒感染的化合物的制作方法

本申请涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一在冠状病毒感染的预防或治疗中的用途。特别地，本发明涉及5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐用于所述目的的用途。公开了药物组合物、组合和有利的制剂技术。

背景技术：

1、由于生态、气候和人口变化，所谓的'新兴'病毒越来越多地从它们的天然动物宿主向人类传播。由于全球化加速，它们承担着引发流行病的风险。新兴病毒可能会引起急性并且经常危及生命的疾病。冠状病毒科(coronaviridae)由于此类传播已变得臭名昭著。实例为严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，sars-cov)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(middle east respiratory syndrome-related coronavirus，mers-cov)，以及最近爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2；covid-19)。截至2021年5月31日，约翰霍普金斯大学冠状病毒资源中心已报告了全球总计超过1.7亿例sars-cov-2病例，其中约350万人死亡。sars-cov-2的潜伏期在2天和2周之间，在一些情况下长达一个月。由sars-cov-2感染导致的疾病称为covid-19。

2、covid-19的典型症状为发热、咳嗽和呼吸急促。然而，感染也可能会引起严重的肺损伤，导致肺部进行性功能障碍的迅速发作，尤其是在摄氧能力方面。这通常与其它器官的功能障碍相关。这种急性肺部损伤(acute lung injury，ali)病况与广泛的肺部炎症和液体在肺泡中的积聚相关。其特征在于弥漫性肺微血管损伤，导致通透性增加，并且从而导致非心源性肺水肿。结果，这导致肺中的病理性低氧水平。与icu监护中的covid-19患者相关的其它常见症状为肺栓塞、血栓形成、静脉血栓栓塞和脑缺血。

3、冠状病毒主要通过密切接触、特别是通过由咳嗽和打喷嚏产生的呼吸道飞沫来传播。与sars-cov和mers-cov不同，sars-cov-2在潜伏期期间可以在人与人之间传播，而被感染的患者尚未显示出任何疾病症状。此外，sars-cov-2已经可以在咽喉中复制。相比之下，sars-cov和mers-cov的受体位于肺部深处。因此，与sars-cov和mers-cov相比，sars-cov-2可以更容易地在人与人之间传播，这使感染率大大提高。

4、通常，冠状病毒(冠状病毒科，冠状病毒组)形成一组相对多样化的大型、有包膜、正链rna病毒，其可以在人和动物中引起不同类型的腹泻和呼吸道疾病。它们具有非常窄的宿主范围并且在细胞培养中复制非常差。然而，可以成功地建立sars-cov-2的细胞培养体系。

5、sars-cov-2的测序显示由14个开放阅读框构成的约29.8kbp的基因组。此外，病毒在系统发育方面与sars-cov密切相关(89.1％的核苷酸相似性)(参见wu等人(2020)nature,epub ahead of print)。与其它冠状病毒一样，sars-cov-2通过内吞作用和膜融合进入细胞。病毒通过分泌途径从细胞中释放。病毒的天然储存宿主(reservoir)是未知的。

6、迄今为止，未建立用于治疗sars-cov-2感染或covid-19的特定治疗方案。可以用抗病毒药物瑞德西韦、阿维法韦(avifavir)和法匹拉韦取得一些成功。包含抗sars-cov-2刺突蛋白的纳米抗体的鼻喷雾剂(aeronabs)是有前景的发展。在重症covid-19患者中，给予糖皮质激素地塞米松显示有效。

7、因此，对于用于感染sars-cov-2或类似的冠状病毒的患者和用于限制目前该病毒的流行性传播的有效药物治疗存在较强的医学需要。理想地，此类药物治疗还应当至少为未来的冠状病毒爆发提供治疗方案。

技术实现思路

1、令人惊讶的是，通过给予5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、或者其溶剂化物、水合物、结晶多晶型物、互变异构体或同位素富集形式解决了该任务。

2、因此，本申请公开了5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其用于冠状病毒感染的预防或治疗。

1.5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其用于冠状病毒感染的预防或治疗。

2.根据权利要求1使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的药学上可接受的盐为5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

3.根据权利要求2使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐作为结晶无水多晶型物i型、ii型或iii型中的一种来提供，其特征在于借助x射线粉末图确定的晶体学值如下：

4.根据权利要求1至3中任一项使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中所述冠状病毒感染选自由sars-cov感染、mers-cov感染、sars-cov-2感染、hcov-hku1感染、hcov-nl-63感染、hcov-oc43感染和hcov-229e感染组成的组。

5.一种药物组合物，其用于冠状病毒感染的预防或治疗，其中所述组合物包含5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、载体和至少一种药学上可接受的赋形剂。

6.5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一与至少一种活性剂的组合，所述活性剂选自包括以下的组：甾体和非甾体抗炎药，免疫调节剂，免疫抑制剂，抗感染药剂如抗生素、抗逆转录病毒药剂、抗病毒药剂、抗真菌药剂和抗原虫药剂，镇痛剂，抗凝血剂，抗血小板药物，支气管扩张剂，肺血管扩张剂，化痰剂，肺表面活性物质，抗氧化剂，enac活化剂，hmg-coa还原酶抑制剂或at1受体拮抗剂，所述组合用于冠状病毒感染的预防或治疗。

7.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其用于冠状病毒感染的预防或治疗，其中所述物质、组合物或组合以如下形式口服施用：片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、糖衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、汁液、糖浆剂、滴剂、茶、在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、可食用泡沫、慕斯、水包油乳剂或油包水乳剂。

8.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其以用于吸入给药的制剂用于冠状病毒感染的预防或治疗。

9.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其用于根据权利要求8所述的制剂，其中所述吸入给药借助振动筛网雾化器来进行。

10.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其用于冠状病毒感染的预防或治疗，其中将所述物质、组合物或组合添加至心肺转流装置的通气空气中。

11.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其以用于舌下片的制剂用于冠状病毒感染的预防或治疗。

12.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其用于冠状病毒感染的预防或治疗，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、根据本发明所述的组合物或根据本发明的组合的给药借助鼻喷雾剂、滴鼻剂或滴眼剂来进行。

13.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其以用于咽部给药的制剂用于冠状病毒感染的预防或治疗。

14.如权利要求1至3中任一项所限定的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、如权利要求5所限定的组合物、或者如权利要求6所限定的组合，其以根据权利要求13所述的制剂用于冠状病毒感染的预防或治疗，其中所述咽部给药借助咽喉喷雾剂来进行。

15.一种治疗冠状病毒感染的方法，其中将有效剂量的如权利要求5所限定的药物组合物给予有需要的患者或有感染冠状病毒的风险的健康人。