降低APOCIII表达的方法与流程

背景技术：

1、家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)是一种遗传性疾病，其特征为严重的高甘油三酯血症和乳糜微粒血症。它是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可在儿童期或成年期确诊。fcs的特征为频繁和严重的腹痛、反复绞痛、可能致命的急性胰腺炎反复发作，并且在儿童中，可导致发育不良(familial lipoprotein lipase deficiency.genereviews.adam mppagon ra,bird td等人编1999-2011.seattle,wa:university of washington,seattle；etiology and risk of lactescent plasma and severe hypertriglyceridemia.j clinlipidol 2011；5:37-44)。体格检查常发现发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，并且患者血浆呈乳白色，干扰其它实验室参数的测定。fcs患者的空腹血浆tg水平典型地比正常值高10倍至100倍(1,500至15,000mg/dl)，尽管饮食脂肪受到极端限制(20g或每日卡路里摄入量的大约15-20％)。fcs患者通常在婴儿期或儿童期出现腹痛或胰腺炎反复发作、出疹性黄色瘤或肝肿大。接着通过基因分型或确认肝素后血浆中脂蛋白脂肪酶(lpl)酶活性非常低或不存在来确定fcs的诊断。患有fcs或其它家族性病症如家族性部分性脂肪营养不良(fpl)的患者可能会出现严重高甘油三酯血症。

2、载脂蛋白c-iii(也称为apoc3、apoc-iii、apociii和apo c-iii)为hdl和富含甘油三酯(tg)的脂蛋白的成分。升高的apociii水平与升高的tg水平和诸如心血管疾病、代谢综合征、肥胖症和糖尿病等疾病相关(chan等人,int j clin pract,2008,62:799-809；onat等人,atherosclerosis,2003,168:81-89；mendivil等人,circulation,2011,124:2065-2072；mauger等人,j.lipid res,2006.47:1212-1218；chan等人,clin.chem,2002.278-283；ooi等人,clin.sci,2008.114:611-624；davidsson等人,j.lipid res.2005.46:1999-2006；sacks等人,circulation,2000.102:1886-1892；lee等人,arterioscler thrombvasc biol,2003.23:853-858)。apociii显示通过抑制脂蛋白脂肪酶(lpl)和通过干扰结合细胞表面糖胺聚糖基质的脂蛋白抑制脂解来清除富含tg的脂蛋白(shachter,curr.opin.lipidol,2001,12,297-304)。

3、反义技术作为用于降低某些基因产物的表达的有效手段而出现并且可证明在许多关于apociii调节的治疗、诊断和研究应用中有独特适用性。先前已经公开了靶向apociii的反义化合物和抑制apoci ii的相关方法(参见例如美国专利7,598,227、美国专利7,750,141、pct公开案wo 2004/093783、pct公开案wo 2012/149495、pct/us14/016546和wo 2014/179626，全部以引用的方式并入本文中)。

技术实现思路

1、本文提供了改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)、家族性部分性脂肪营养不良(fpl)或严重高甘油三酯血症(shtg)的方法，以及减少所述受试者的apociii rna和/或apociii蛋白的方法。在某些实施方案中，方法包括施用治疗有效量的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为isis 678354。在某些实施方案中，治疗有效量在约40mg至约100mg范围内。在某些实施方案中，治疗有效量为约50mg。在某些实施方案中，治疗有效量为约80mg。在某些实施方案中，治疗有效量约每4周施用一次。

技术特征：

1.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。

3.一种改善有需要的人类受试者的fcs的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

4.一种改善有需要的人类受试者的fcs的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：aesgesmcestestesmcdstdstdsgdstdsmcdsmcdsadsgdsmcdstestestesaeste(seq id no:3)；其中，

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中fcs的至少一种症状得到改善。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述至少一种症状包括乳糜微粒严重升高和tg水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dl并且经常上升至高达10,000mg/dl或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大，或其组合。

7.一种降低有需要的人类受试者的apociii rna的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

8.如权利要求7所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。

9.一种降低有需要的人类受试者的apociii rna的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

10.一种降低有需要的人类受试者的apociii rna的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：aesgesmcestestesmcdstdstdsgdstdsmcdsmcdsadsgdsmcdstestestesaeste(seq id no:3)；其中，

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为50mg。

12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为60mg。

13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为70mg。

14.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为80mg。

15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。

16.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg。

17.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5 mg、51.6 mg、51.7 mg、51.8 mg、51.9 mg、52.0 mg、52.1mg、52.2 mg、52.3mg、52.4 mg、52.5 mg、52.6 mg、52.7 mg、52.8mg、52.9 mg、53.0 mg、53.1 mg、53.2 mg、53.3 mg、53.4 mg、53.5mg、53.6 mg、53.7 mg、53.8 mg、53.9 mg、54.0 mg、54.1 mg、54.2mg、54.3 mg、54.4 mg、54.5 mg、54.6 mg、54.7 mg、54.8 mg、54.9mg、55.0 mg、55.1mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6 mg、56.7mg、56.8 mg、56.9mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4mg、57.5 mg、57.6 mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5mg、59.6 mg、59.7mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2mg、60.3 mg、60.4 mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3mg、62.4 mg、62.5mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0mg、63.1 mg、63.2 mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1mg、65.2 mg、65.3mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8mg、65.9 mg、66.0 mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9mg、68.0 mg、68.1mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6mg、68.7 mg、68.8 mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7mg、70.8 mg、70.9mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4mg、71.5 mg、71.6 mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5mg、73.6 mg、73.7mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2mg、74.3 mg、74.4 mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3mg、76.4 mg、76.5mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0mg、77.1 mg、77.2 mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1mg、79.2 mg、79.3mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8mg、79.9 mg、80.0 mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9mg、82.0 mg、82.0mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5mg、82.6 mg、82.7 mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6mg、84.7 mg、84.8mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2mg、85.3 mg、85.4 mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3mg、87.4 mg、87.5mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0mg、88.1 mg、88.2 mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、89.3mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0mg、90.1 mg、90.2mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7mg、90.8 mg、90.9 mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0mg、92.1mg、92.2mg、92.3mg、92.4mg、92.5mg、92.6mg、92.7mg、92.8mg、92.9mg、93.0mg、93.1mg、93.2mg、93.3mg、93.4mg、93.5mg、93.6mg、93.7mg、93.8mg、93.9mg、94.0mg、94.1mg、94.2mg、94.3mg、94.4mg、94.5mg、94.6mg、94.7mg、94.8mg、94.9mg、95.0mg、95.1mg、95.2mg、95.3mg、95.4mg、95.5mg、95.6mg、95.7mg、95.8mg、95.9mg、96.0mg、96.1mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg。

18.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg。

19.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。

20.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。

21.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。

22.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。

23.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

26.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

27.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

28.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

29.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

30.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

31.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

32.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

33.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

34.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。

35.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次和约每20周一次。

36.一种改善有需要的人类受试者的fcs、降低有需要的人类受试者的apociii rna或降低有需要的人类受试者的apociii蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用50mg或约50mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

37.一种改善有需要的人类受试者的fcs、降低有需要的人类受试者的apociii rna或降低有需要的人类受试者的apociii蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

38.如权利要求36或权利要求37所述的经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸为钠盐或钾盐。

39.一种改善有需要的人类受试者的fcs、降低有需要的人类受试者的apociii rna或降低有需要的人类受试者的apociii蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者鞘内施用50mg或约50mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

40.一种改善有需要的人类受试者的fcs、降低有需要的人类受试者的apociii rna或降低有需要的人类受试者的apociii蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

41.一种改善有需要的人类受试者的fcs、降低有需要的人类受试者的apociii rna或降低有需要的人类受试者的apociii蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用50mg或约50mg治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：aesgesmcestestesmcdstdstdsgdstdsmcdsmcdsadsgdsmcdstestestesaeste(seq id no:3)；其中，

42.一种改善有需要的人类受试者的fcs、降低有需要的人类受试者的apociii rna或降低有需要的人类受试者的apociii蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：aesgesmcestestesmcdstdstdsgdstdsmcdsmcdsadsgdsmcdstestestesaeste(seq id no:3)；其中，

43.如权利要求36至42中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

44.如权利要求36至42中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

45.如权利要求36至42中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

46.如权利要求36至45中任一项所述的方法，其中fcs的至少一种症状得到改善。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述至少一种症状包括乳糜微粒严重升高和tg水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dl并且经常上升至高达10,000mg/dl或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大，或其组合。

48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中apociii rna降低。

49.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中apociii蛋白降低。

50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，所述方法包括检测来自所述人类受试者的生物样品中的空腹甘油三酯水平。

51.如权利要求1至49中任一项所述的方法，所述方法包括检测来自所述人类受试者的生物样品中的空腹apob-48水平。

52.如权利要求50和51中任一项所述的方法，其中所述生物样品为血浆。

53.如权利要求1至49中任一项的方法，所述方法包括记录所述人类受试者的经裁定急性胰腺炎事件发生率。

54.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述检测发生在所述施用之前。

55.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述检测发生在所述施用之后。

56.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述检测发生在所述施用之前和之后。

57.如权利要求50至56中任一项所述的方法，所述方法包括在检测apociii rna或apociii蛋白或其组合的量之后调整施用的初始治疗有效量。

58.如权利要求57所述的方法，其中剂量比所述治疗有效量高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％、或至少约100％。

59.如权利要求50至58中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约50mg或80mg。

60.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)、严重高甘油三酯血症(shtg)或家族性部分性脂肪营养不良(fpl)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

61.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。

62.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)、严重高甘油三酯血症(shtg)或家族性部分性脂肪营养不良(fpl)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：

63.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)、严重高甘油三酯血症(shtg)或家族性部分性脂肪营养不良(fpl)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：aesgesmcestestesmcdstdstdsgdstdsmcdsmcdsadsgdsmcdstestestesaeste(seq id no:3)；其中

64.如权利要求60至63中任一项所述的方法，其中家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)、严重高甘油三酯血症(shtg)或家族性部分性脂肪营养不良(fpl)的至少一种症状得到改善。

65.如权利要求64所述的方法，其中fcs的所述至少一种症状包括乳糜微粒血症、至少1000mg/dl甘油三酯的高甘油三酯血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。

66.如权利要求64所述的方法，其中shtg的所述至少一种症状包括乳糜微粒血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。

67.如权利要求64所述的方法，其中fpl的所述至少一种症状包括乳糜微粒血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。

68.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为50mg。

69.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为60mg。

70.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为70mg。

71.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为80mg。

72.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。

73.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg。

74.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、55.1mg、55.2mg、55.3mg、55.4mg、55.5mg、55.6mg、55.7mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6mg、56.7mg、56.8 mg、56.9 mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4mg、57.5 mg、57.6mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5mg、59.6 mg、59.7 mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2mg、60.3 mg、60.4mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3mg、62.4 mg、62.5 mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0mg、63.1 mg、63.2mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1mg、65.2 mg、65.3 mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8mg、65.9 mg、66.0mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9mg、68.0 mg、68.1 mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6mg、68.7 mg、68.8mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7mg、70.8 mg、70.9 mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4mg、71.5 mg、71.6mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5mg、73.6 mg、73.7 mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2mg、74.3 mg、74.4mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3mg、76.4 mg、76.5 mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0mg、77.1 mg、77.2mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1mg、79.2 mg、79.3 mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8mg、79.9 mg、80.0mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9mg、82.0 mg、82.0 mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5mg、82.6 mg、82.7mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6mg、84.7 mg、84.8 mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2mg、85.3 mg、85.4mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3mg、87.4 mg、87.5 mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0mg、88.1 mg、88.2mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、89.3mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0mg、90.1 mg、90.2 mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7mg、90.8 mg、90.9mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0mg、92.1 mg、92.2 mg、92.3 mg、92.4 mg、92.5 mg、92.6 mg、92.7mg、92.8 mg、92.9 mg、93.0 mg、93.1 mg、93.2 mg、93.3 mg、93.4mg、93.5 mg、93.6mg、93.7 mg、93.8 mg、93.9 mg、94.0 mg、94.1mg、94.2 mg、94.3 mg、94.4 mg、94.5 mg、94.6 mg、94.7 mg、94.8mg、94.9 mg、95.0 mg、95.1 mg、95.2 mg、95.3 mg、95.4 mg、95.5mg、95.6 mg、95.7 mg、95.8 mg、95.9 mg、96.0 mg、96.1 mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg。

75.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg。

76.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。

77.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。

78.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。

79.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。

80.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。

81.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

82.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

83.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

84.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

85.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

86.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

87.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

88.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

89.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

90.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。

91.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。

92.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次和约每20周一次。

93.如权利要求60至92中任一项所述的方法，其中所述受试者患有fcs。

94.如权利要求60至92中任一项所述的方法，其中所述受试者患有fpl。

95.如权利要求60至94中任一项所述的方法，其中所述受试者患有sthg。

技术总结
本文提供了施用ISIS 678354以改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、家族性部分性脂肪营养不良(FPL)、严重高甘油三酯血症(SHTG)、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法。在某些情况下，方法可用于改善FCS、FPL或SHTG的至少一种症状。FCS的此类症状包括但不限于乳糜微粒严重升高和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL，并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大。

技术研发人员：S·齐米卡斯,V·J·亚历山大,S·T·克罗克,R·S·吉里,B·P·莫妮亚
受保护的技术使用者：IONIS制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13