KRASG12C抑制剂化合物的新结晶形式的制作方法

本发明提供了治疗有用的化合物(即1-{6-[(4m)-4-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-烯-1-酮(化合物a))的结晶形式。本发明还提供了包含这些结晶形式的药物组合物，以及制备这些结晶形式的方法和在癌症和krag g12c突变型癌症特别是如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和实体瘤等癌症的治疗中使用这些结晶形式的方法。

背景技术：

1、kras癌蛋白是具有作为细胞内信号传导途径(如mapk、pi3k和ral途径)的调节剂的至关重要角色的gtp酶，这些信号传导途径涉及增殖、细胞存活和肿瘤发生。kras的致癌基因活化主要通过密码子12的错义突变发生。在大约30％的所有人类癌症中均发现了kras功能获得性突变。kras g12c突变是特异的亚突变，盛行于大约13％的肺腺癌、4％(3％-5％)的结肠腺癌和更小部分的其他癌症类型。

2、在正常细胞中，kras在无活性gdp束缚态与活性gtp束缚态之间交替。密码子12处kras的突变(如g12c)会损害gtp酶活化蛋白(gap)刺激的gtp水解。在这种情况下，因此，kras g12c从gtp到gdp形式的转化会非常缓慢。结果kras g12c转变成活性gtp束缚态，因此驱动致癌基因信号传导。

3、因此，能够抑制这种致癌基因信号传导的化合物将是有用的。还重要的是能够提供呈固体形式(例如多晶形式)的形式的这种化合物，该形式适合用于原料药和药物产品开发。

4、然而，尚不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将首先形成多晶型物或者任何此类多晶型物是否将适用于在适合施用于有需要的患者的药物组合物中的商业用途、或者哪些多晶型物将显示出希望的特性。

5、这是因为特定化合物的不同固态形式通常具有不同的特性。因此，活性药物成分(api)的固态形式在确定治疗性药物的易制备性、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易配制性、在胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度方面起着重要作用。

6、当使用api的特定固体形式时，还可以在制造过程中和/或在配制过程中改进活性药物成分的加工或处理。希望的加工特性意味着某些固体形式可以更容易地处理，更适合储存，和/或允许更好的纯化。

技术实现思路

1、化合物a是实例1的化合物并且具有以下描绘的化学结构，

2、

3、化合物a是kras g12c的强有力且选择性的共价抑制剂，化合物a与kras g12c结合并且将其诱捕至无活性的鸟苷二磷酸(gdp)束缚态。在细胞测定中，化合物a选择性地抑制kras g12c的下游效应蛋白募集并且特异性地抑制kr asg12c突变细胞系中kras驱动的致癌基因信号传导和增殖。在kras g12c突变异种移植和患者源性小鼠异种移植肿瘤模型中，化合物a治疗还导致剂量依赖性的抗肿瘤活性，kras g12c靶占用，以及丝裂原活化蛋白激酶(mapk)途径靶基因、双特异性磷酸酶6(dups6)的表达减少。

4、因此，化合物a有潜力减少患有kras g12c突变型实体瘤的患者的肿瘤生长。

5、获得化合物a的结晶形式并非易事。对化合物a的常规结晶实验(如从热饱和溶液蒸发或通过沉淀)仅获得无定形材料、油类或凝胶样材料。

6、诸位发明人现在已经能够生产化合物a的结晶固体形式，这些结晶固体形式具有的特性可使它们适合用于原料药和药物产品开发中。这些固体形式提供适合用于工业规模制造的处理特性。本发明还提供了生产这些多晶型物的方法，这些方法适合大规模生产。

7、本文提供的这些形式具有良好的物理和化学稳定性和/或具有良好的加工品质。此外，本文提供的这些形式中的一些形式可用作中间体，便于使化合物a的其他有用的结晶形式能够得以制备。

8、本发明提供了如本文定义的化合物a的结晶形式，该结晶形式选自化合物a的水合物ha结晶形式、水合物hb结晶形式、水合物hc结晶形式、变型c结晶形式、乳酸溶剂化物形式(例如l-乳酸溶剂化物结晶形式的形式g或l-乳酸溶剂化物结晶的形式f)以及醇溶剂化物(例如异丙醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙二醇溶剂化物、1-丁醇溶剂化物或正丙醇溶剂化物)结晶形式。

9、本发明提供了如本文定义的化合物a的结晶形式，该结晶形式选自化合物a的水合物ha结晶形式、水合物hb结晶形式、水合物hc结晶形式、变型c结晶形式、l-乳酸溶剂化物结晶形式的形式g、l-乳酸溶剂化物结晶的形式f以及醇溶剂化物(例如异丙醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙二醇溶剂化物、1-丁醇溶剂化物或正丙醇溶剂化物)结晶形式。

10、本发明还提供了如本文定义的化合物a的结晶形式，其x射线粉末衍射光谱与图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10、图11或图12所示的x射线粉末衍射光谱基本相同。

11、本发明还提供了如本文定义的化合物a的结晶形式，当使用cukα辐射测量时，该结晶形式的x射线粉末衍射光谱与图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10、图11或图12所示的x射线粉末衍射光谱基本相同。

技术特征：

1.一种具有下式的化合物1-{6-[(4m)-4-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-烯-1-酮的结晶形式

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其选自水合物ha、醇溶剂化物(例如异丙醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙二醇溶剂化物、1-丁醇溶剂化物、或正丙醇溶剂化物)、变型c、水合物hb、水合物c、以及乳酸溶剂化物形式(例如，l-乳酸溶剂化物的形式g或l-乳酸溶剂化物的形式f)。

3.根据权利要求1、2或3所述的结晶形式，当使用cukα辐射测量时，所述结晶形式具有的x射线粉末衍射图与图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10、图11或图12中示出的x射线粉末衍射图基本上相同。

4.根据权利要求1或2或3所述的结晶形式，其是基本纯的形式。

5.根据权利要求1、2、3或4所述的结晶形式，其是水合物ha。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶形式，其具有x射线粉末衍射图，所述x射线粉末衍射图具有选自下组的折射角2θ值的至少一个、两个、三个或四个峰，该组由以下组成：8.2°、11.6°、12.9°和18.8°，在约25℃的温度和的x射线波长λ下测得。

7.根据权利要求6所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步含有具有选自下组的折射角2θ值的至少一个、两个、三个、四个或五个峰，该组由以下组成：12.1°、14.6°、16.2°、20.4°和24.1°，在约25℃的温度和的x射线波长λ下测得。

8.根据权利要求1、2或3所述的化合物的结晶水合物ha，当使用cukα辐射测量时，所述结晶水合物ha具有的x射线粉末衍射图与图1中示出的x射线粉末衍射图基本上相同。

9.一种用于制备化合物a的结晶形式水合物ha的方法，所述方法包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、丙二醇、正丙醇和1-丁醇及其组合。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在低于90％的相对湿度下进行干燥。

12.化合物a的醇溶剂化物在用于制备化合物a的水合物ha的方法中的用途。

13.根据权利要求1、2、3或4所述的结晶形式，其是变型c。

14.根据权利要求1至4、或权利要求13中任一项所述的结晶形式，其具有x射线粉末衍射图，所述x射线粉末衍射图具有选自下组的折射角2θ值的至少一个、两个、三个或四个峰，该组由以下组成：6.1°、12.2°、16.3°和19.4°，在约25℃的温度和的x射线波长λ下测得。

15.根据权利要求14所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步含有具有选自下组的折射角2θ值的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个、或所有峰，该组由以下组成：7.3°、8.8°、14.7°、15.4°、18.2°、20.8°、21.8°、25.4°和29.4°，在约25℃的温度和的x射线波长λ下测得。

16.根据权利要求13、14或15所述的化合物的所述结晶变型c，当使用cukα辐射测量时，所述结晶变型c具有的x射线粉末衍射图与图8中示出的x射线粉末衍射图基本上相同。

17.根据权利要求1所述的结晶形式，其是醇溶剂化物，任选地其中所述溶剂化物是异丙醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙二醇溶剂化物、1-丁醇溶剂化物、或正丙醇溶剂化物。

18.根据权利要求1所述的结晶形式，其是化合物a的乳酸溶剂化物形式(例如，l-乳酸溶剂化物)，任选地其中所述乳酸溶剂化物是所述l-乳酸溶剂化物的形式g或l-乳酸溶剂化物的形式f。

19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项、或权利要求13至18中任一项所述的结晶形式，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

20.根据权利要求1至8中任一项、或权利要求13至18中任一项所述的结晶形式，用作药物。

21.根据权利要求1至8中任一项、或权利要求13至18中任一项所述的结晶形式，用于在治疗癌症，特别是kras g12c突变型癌症中使用。

22.根据权利要求1至8中任一项、或权利要求13至18中任一项所述的结晶形式，其中所述癌症是选自由以下组成的组的癌症或肿瘤：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤，特别地当所述癌症或肿瘤带有kras g12c突变时。

23.根据权利要求1至8中任一项、或权利要求13至18中任一项所述的化合物用于制造用于治疗癌症的药物中的用途。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述癌症是癌症是选自由以下组成的组的癌症或肿瘤：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤，特别地当所述癌症或肿瘤带有kras g12c突变时。

25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者或患者施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项、或权利要求13至18中任一项所述的结晶形式或根据权利要求19所述的药物组合物。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述癌症是癌症是选自由以下组成的组的癌症或肿瘤：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤，特别地当所述癌症或肿瘤带有kras g12c突变时。

技术总结
提供了KRAS G12C抑制剂化合物的结晶形式及其制备方法。此外，还提供了药物组合物，该药物组合物包含所述结晶形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗癌症和KRAS G12C突变型癌症的药物。

技术研发人员：刘波,S·科泰斯塔,葛恒,M·格施帕赫,C·勒布朗,E·L·J·洛蒂瓦,R·马绍尔,R·马,T·梅斯特,C·穆拉,P·里戈利尔,N·施奈德,S·斯图兹,A·沃佩尔,N·瓦兰,R·维肯,薛丽君
受保护的技术使用者：诺华股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13