用于治疗扁平苔藓的外用鲁索替尼的制作方法

本公开涉及使用鲁索替尼或其药学上可接受的盐外用治疗扁平苔藓(lp)。

背景技术：

1、苔藓样组织反应(ltr)包括：扁平苔藓(lp)、皮肤狼疮、皮肌炎(dm)和移植物抗宿主病(gvhd)。lp的发病机制尚不完全清楚；然而，它显然是在没有已知自身抗原的情况下由t细胞介导的。扁平苔藓(lp)是一种炎症性皮肤病，其特征是紫色、多边形、瘙痒、丘疹和斑块。lp可以影响任何外胚层来源的组织，包括皮肤(最常见)、指甲和粘膜。lp被认为影响大约1-2％的普通人群。大多数皮肤lp在一至两年内消退。疾病持续时间按升序排列为：泛发性皮肤、非泛发性皮肤、皮肤和粘膜、粘膜、肥厚性和毛发扁平苔藓(毛发lp)。lp是原型地衣组织反应(ltr)。lp的现代理论涵盖三个主要阶段：抗原识别、淋巴细胞激活和角质形成细胞凋亡。第四个阶段，消退，是一个新兴的话题。在携带lp相关基因的遗传易感个体中出现触发因素会导致疾病发展。在起始期期间，角质形成细胞的损伤导致dna、rna和抗菌肽(ll37)的释放。这些蛋白质可以经由toll样受体7、toll样受体9(tlr7、tlr9)刺激浆细胞样树突状细胞(pdc)，从而导致干扰素α(ifnα)的释放。ifnα可对髓样树突状细胞(mdc)以及角质形成细胞产生局部和远距离影响。受刺激的mdc与cd4+t辅助细胞和正确的抗原相互作用。抗原仍然未知，但可能代表病毒衍生的肽。mdc上的信号传导受体将经由释放肿瘤坏死因子α(tnfα)、白介素-1(il-1)和白介素-12来刺激cd4+t辅助细胞。此外，分化簇(cd40)和cd40配体(cd40l)将导致t辅助细胞/mdc相互作用的共刺激。受刺激的cd4+t辅助细胞随后释放干扰素γ(ifnγ)和il-2。这些细胞因子刺激cd8+t细胞毒性细胞。在释放趋化因子配体9(cxcl9)、趋化因子配体-10、趋化因子配体-11后，受刺激的表达趋化因子受体3(cxcr3)的cd8+细胞将迁移至真皮-表皮接合部。这些趋化因子由受到压力和刺激的角质形成细胞释放。受刺激的cd8+细胞将与应激的角质形成细胞相互作用，并可在有适当的信号传导受体的情况下诱导细胞凋亡。此抗原也仍然未知，但可能是由局部应激释放的自身抗原。主要的杀伤信号是tnfα、颗粒酶和穿孔素。fas和fas配体(fasl)在角质形成细胞和淋巴细胞两者上表达。局部cxcr3+dc和t调节细胞也可以调节局部苔藓样反应。

2、基于cd8+t细胞毒性细胞和ifnα和ifnγ在lp中传导信号的关键作用，使用外用janus激酶(jak)1、janus激酶2抑制剂进行抑制具有显著的治疗潜力。目前lp的外用治疗剂选择仅限于外用皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂和类视黄醇。外用治疗对限制性疾病有效，但经常遇到难治性疾病。lp的特定变体，诸如肥厚性lp和局限性皮肤病，通常对所有外用疗法都为难治性的，并且需要使用口服阿维a或甲氨蝶呤或者光疗进行全身或皮肤定向治疗。因此，在肥厚性和难治性局部皮肤lp中，非常需要额外的外用疗法。作为原理证明，使用鲁索替尼的全身性jak1、jak2抑制在类固醇难治性移植物抗宿主病(gvhd)中非常有效(参见例如，burchert等人,leukemia.2015；29(10):2062-8。此外，最近有一个病例报告显示，在难治性皮肌炎(dm)中使用鲁索替尼抑制jak1、jak2后出现异常反应者(参见例如，janzen v等人,n engl j med.2014；371(26):2537-8)。如上所述，dm、gvhd和lp具有相似的组织学模式以及信号传导机制，因此预计lp对全身以及外用治疗的反应相似。

3、考虑到这些局限性，医疗上需要新的治疗剂选择。本申请针对所述需求和其它需求。

技术实现思路

1、本申请尤其提供了用鲁索替尼或其药学上可接受的盐治疗罹患扁平苔藓(lp)的人患者的方法。

2、本公开还提供了用于本文所述的任何方法的鲁索替尼外用制剂。

3、本公开也提供了鲁索替尼外用制剂用于制造用于本文所述的任何方法的药物的用途。

4、以下说明书中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从说明书和附图以及从权利要求中，本发明的其它特征、目的和优点将会显而易见。

1.一种治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的减少。

3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述患者实现改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表(cails)评分的指数治疗和对照损伤相对于基线的改善。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述鲁索替尼或药学上可接受的盐为鲁索替尼磷酸盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者为年龄≥18岁的男性或女性。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者具有扁平苔藓的临床和组织学特征。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者在基线时具有高达20％的受累扁平苔藓体表面积。

8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少4处扁平苔藓损伤。

10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者具有10处扁平苔藓损伤。

11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少10处扁平苔藓损伤。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患者患有扁平苔藓至少8个月。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述患者未能实现对扁平苔藓的先前疗法的充分反应。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法为施用以下中的一种：

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的统计学显著减少。

16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少20处损伤。

17.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少30处损伤。

18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少40处损伤。

19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少50处损伤。

20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

21.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

22.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

23.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的统计学上显著的减少。

25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少1分的减少。

26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少2分的减少。

27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少3分的减少。

28.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少4分的减少。

29.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少5分的减少。

30.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少6分的减少。

31.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少7分的减少。

32.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

33.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

34.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

35.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

36.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的统计学上显著的差异。

37.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少1分的差异。

38.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少2分的差异。

39.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少3分的差异。

40.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少4分的差异。

41.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少5分的差异。

42.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少6分的差异。

43.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少7分的差异。

44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的统计学上显著的减少。

45.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少10％的减少。

46.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少50％的减少。

47.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少90％的减少。

48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

49.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现0(清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

50.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现1(几乎清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

51.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

52.如权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述患者在所述施用的第4周实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

53.如权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述患者在所述施用的第8周实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的统计学上显著的减少。

55.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少1分的减少。

56.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少2分的减少。

57.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少3分的减少。

58.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少4分的减少。

59.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

60.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

61.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

62.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现skindex-16评分的统计学上显著的减少。

64.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现skindex-16评分的至少10分的减少。

65.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现skindex-16评分的至少20分的减少。

66.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现skindex-16评分的至少30分的减少。

67.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现skindex-16评分的至少40分的减少。

68.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述skindex-16评分的减少。

69.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述skindex-16评分的减少。

70.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述skindex-16评分的减少。

71.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述skindex-16评分的减少。

72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述施用维持至少4周。

73.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述施用维持至少8周。

74.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述施用维持至少12周。

75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述外用制剂为乳膏。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述乳膏制剂为水包油乳液。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述乳膏制剂具有约2.8至约3.6的ph。

78.如权利要求1-77中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用另外的治疗剂。