自噬激活剂的制作方法

本发明涉及自噬激活剂和自噬激活用组合物。本申请基于2020年9月17日在日本提出了申请的日本特愿2020-156457号主张优先权，将其内容引用到本说明书中。

背景技术：

1、自噬(autophagy)是应答饥饿、生长因子缺乏、和病原体感染等细胞外或细胞内的胁迫和信号，通过分解老化或受到损伤的细胞内物质和细胞器，从而进行能量的再生产和损伤物质的除去的机制，对于正常细胞的稳态维持是重要的。由过去的研究报告了，老化越进展则细胞内的自噬活性越急剧减少(非专利文献1)。另外，在抑制了自噬的情况下，老化线粒体、错误折叠的蛋白质等在细胞内过度蓄积，细胞内的氧化胁迫增加，从而细胞死亡被诱导，作为结果细胞衰老。

2、因此，通过激活分解细胞内的老化的物质和细胞器、再循环其分解产物的自噬，能够通过迅速除去细胞内的废弃物而提高细胞的稳态。

3、另一方面，作为老化对自噬的影响，已知在人脑中随着年龄增长而atg5、atg7、和beclin 1基因的表达量降低。另外，认为在阿尔茨海默病等神经变性疾病中自噬的活性降低。因此，已知自噬的激活有助于阿尔茨海默病、以及亨廷顿病、帕金森病等神经变性疾病的治疗和预防(非专利文献2、3)。特别是在阿尔茨海默病中自噬的功能被阻碍，因而被称为β-淀粉样蛋白的凝集蛋白质在生物体内蓄积，据说这与发病相关(非专利文献4)。另外，据说自噬相关基因、参与选择性自噬的基因的突变对于作为伴随着脑的黑质和苍白球中的铁沉积和大脑萎缩的神经变性疾病的senda病(senda：static encephalopathy ofchildhood with neurodegeneration in adulthood(儿童期静态性脑病成年期神经变性))、作为在消化道引起严重的炎症或溃疡的炎症性肠疾病的克罗恩病、和癌也有影响(非专利文献5)。

4、自噬的过程被在酵母和哺乳类的双方中进行了研究，最大36种蛋白质被利用。其中从自噬体的形成到其内容物的分化被由自噬相关基因(atg)编码的atg蛋白质控制，可以分类为包含atg12-atg5结合系统、lc3-phosphatidyl ethanolamine(lc3-磷脂酰乙醇胺，pe)结合系统在内的6组，分别在各过程中阶段性地发挥作用。

5、作为自噬激活剂，报告了增加了作为自噬的活性状态的标志物的lc3相关的因子而激活自噬的化合物、和促进自噬通量(包括自噬体向溶酶体的融合)的化合物(专利文献1～4)。

6、现有技术文献

7、专利文献

8、专利文献1：国际公开第2018/173653号

9、专利文献2：日本特开2018-80204号公报

10、专利文献3：日本特表2018-510902号公报

11、专利文献4：日本特表2019-529514号公报

12、非专利文献

13、非专利文献1：yogendra s.rajawat et al.，aging：central role forautophagy and the lysosomal degradative system.ageing research reviews 8(2009)199-213.

14、非专利文献2：aaron barnett et al.，autophagy in aging and alzheimer′sdisease：pathologic or protective？.j alzheimers dis.2011；25(3)：385-394.

15、非专利文献3：marta m.lipinski et al.，genome-wide analysis revealsmechanisms modulating autophagy in normal brain aging and in alzheimer′sdisease.proc natl acad sci usa.2010，107，14164-14169.

16、非专利文献4：xiangqing li et al.，cubeben induces autophagy via pi3k-akt-mtor pathway to protect primary neurons against amyloid beta inalzheimer′s disease.cytotechnology(2019)71：679-686.

17、非专利文献5：荫山等，“オ一トフアジ一と疾患(自噬与疾病)”、領域融合レビユ一(领域融合综述)，2014年，3，e006

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、如上所述，已知在阿尔茨海默病等各种疾病中自噬功能降低，要求能够有效地激活自噬的药剂。然而，可以说现有已知的药剂其效果尚不充分。

3、因此，本发明的目的是提供能够有效地激活自噬的自噬激活剂、和含有所述自噬激活剂的自噬激活用组合物。

4、用于解决课题的手段

5、本发明包含以下方案。

6、(1)自噬激活剂，含有抗坏血酸衍生物或其盐作为有效成分。

7、(2)根据(1)所述的自噬激活剂，所述抗坏血酸衍生物或其盐是选自抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸磷酸酯的脂肪酸酯、乙基抗坏血酸、和抗坏血酸葡糖苷中的至少1种抗坏血酸衍生物或其盐。

8、(3)根据(2)所述的自噬激活剂，所述抗坏血酸衍生物或其盐是抗坏血酸磷酸酯的脂肪酸酯或其盐。

9、(4)根据(3)所述的自噬激活剂，所述抗坏血酸磷酸酯的脂肪酸酯或其盐是抗坏血酸磷酸酯的棕榈酸酯或其盐。

10、(5)根据(1)～(4)的任一项所述的自噬激活剂，含有所述抗坏血酸衍生物的盐作为有效成分，所述抗坏血酸衍生物的盐是抗坏血酸衍生物的镁盐或钠盐。

11、(6)根据(1)～(5)的任一项所述的自噬激活剂，该自噬激活剂促进lc3基因的表达。

12、(7)根据(1)～(6)的任一项所述的自噬激活剂，该自噬激活剂促进lc3基因、atg5基因、atg7基因、和beclin 1基因的表达。

13、(8)根据(1)～(7)的任一项所述的自噬激活剂，该自噬激活剂用于阿尔茨海默病的预防或治疗。

14、(9)自噬激活用组合物，含有(1)～(8)的任一项所述的自噬激活剂和药学上可接受的载体。

15、(10)根据(9)所述的自噬激活用组合物，所述抗坏血酸衍生物或其盐的合计含量相对于自噬激活用组合物总量为0.05～15质量％。

16、发明的效果

17、根据本发明，可以提供能够促进选自lc3基因、atg5基因、atg7基因、和beclin 1基因中的至少1种基因的表达，有效地激活自噬的自噬激活剂，以及含有所述自噬激活剂的自噬激活用组合物。

1.自噬激活剂，含有抗坏血酸衍生物或其盐作为有效成分。

2.根据权利要求1所述的自噬激活剂，所述抗坏血酸衍生物或其盐是选自抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸磷酸酯的脂肪酸酯、乙基抗坏血酸、和抗坏血酸葡糖苷中的至少1种抗坏血酸衍生物或其盐。

3.根据权利要求2所述的自噬激活剂，所述抗坏血酸衍生物或其盐是抗坏血酸磷酸酯的脂肪酸酯或其盐。

4.根据权利要求3所述的自噬激活剂，所述抗坏血酸磷酸酯的脂肪酸酯或其盐是抗坏血酸磷酸酯的棕榈酸酯或其盐。

5.根据权利要求1～4的任一项所述的自噬激活剂，含有所述抗坏血酸衍生物的盐作为有效成分，所述抗坏血酸衍生物的盐是抗坏血酸衍生物的镁盐或钠盐。

6.根据权利要求1～5的任一项所述的自噬激活剂，该自噬激活剂促进lc3基因的表达。

7.根据权利要求1～6的任一项所述的自噬激活剂，该自噬激活剂促进lc3基因、atg5基因、atg7基因、和beclin 1基因的表达。

8.根据权利要求1～7的任一项所述的自噬激活剂，该自噬激活剂用于阿尔茨海默病的预防或治疗。

9.自噬激活用组合物，含有权利要求1～8的任一项所述的自噬激活剂和药学上可接受的载体。

10.根据权利要求9所述的自噬激活用组合物，所述抗坏血酸衍生物或其盐的合计含量相对于自噬激活用组合物总量为0.05～15质量％。