通过施用奥美卡替莫卡必尔治疗心力衰竭的方法与流程

背景技术：

1、心脏肌节为心脏中肌肉收缩的基本单元。心脏肌节为由心肌肌球蛋白、肌动蛋白以及一组调节蛋白组成的高度有序的细胞骨架结构。小分子心肌肌球蛋白活化剂的发现和发展将使得有希望对急性和慢性心力衰竭进行治疗。心肌肌球蛋白为心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白。它直接负责将化学能转化为机械力，从而引起心肌收缩。

2、当前的正性肌力剂(诸如β-肾上腺素能受体激动剂或磷酸二酯酶活性抑制剂)增加细胞内钙的浓度，由此增加心肌肌节收缩力。然而，钙水平增加使心肌收缩的速度增加并且缩短收缩期射血时间，这与潜在地威胁生命的副作用相关。相比之下，心肌肌球蛋白活化剂通过直接刺激心肌肌球蛋白运动蛋白的活性而不增加细胞内钙浓度的机制发挥作用。它们使肌球蛋白酶循环的限速步骤加快，并且使其有利于产生力的状态。此机制并非增加心脏收缩的速度，而是替代地延长收缩期射血时间，这以潜在地更多有效氧的方式产生增加的心肌收缩力和心输出量。

3、射血分数降低的心力衰竭的特征为收缩功能降低导致心输出量降低和充盈压力增加。迄今为止，直接解决收缩功能的药物均没有改善的结果。心脏肌球蛋白活化剂为一类通过直接增强心脏肌节功能来改善心肌功能的肌球蛋白活化剂(myotrope)。奥美卡替莫卡必尔(omecamtiv mecarbil)通过选择性地结合至心脏肌球蛋白从而使得可结合至肌动蛋白微丝并且在心动周期开始后经历动力冲程的力发生器(肌球蛋白头部)的数目增加来增强心肌收缩力。在使用短期静脉内施用的早期临床研究中，奥美卡替莫卡必尔改善心脏性能。在患有射血分数降低的慢性心力衰竭的患者中，用奥美卡替莫卡必尔治疗20周可增加左心室收缩功能，减小左心室收缩和舒张体积(暗示有益地逆转心脏重塑)，并且降低利钠肽浓度和心率。

4、以引用的方式并入本文中的美国专利号7,507,735公开了一类具有以下结构的化合物，包括奥美卡替莫卡必尔(amg 423，ck-1827452)：

5、

6、奥美卡替莫卡必尔(om)为心脏肌球蛋白的首创直接活化剂，它直接靶向旨在增强罹患心血管疾患(诸如心力衰竭)的患者中的心肌收缩效率的心脏肌细胞的收缩机制。

7、已开发许多改善患有射血分数降低的心力衰竭(hfref)的患者中的心血管结果的疗法。然而，当前可获得的药物均不能直接改善hfref的核心缺陷(收缩功能降低)。此外，收缩功能严重受损常常与血压更低和更难耐受目标剂量的指南导向医学疗法有关。肌球蛋白活化剂代表通过直接增强心脏肌节功能来改善心肌功能的一类新的药物。心脏肌球蛋白活化剂奥美卡替莫卡必尔为此类别中的头一个，并且它通过选择性地促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用从而在不改变心肌细胞钙瞬变的情况下增加收缩力来增加收缩功能。

8、尽管使用同时代医学疗法的预后显著改善，但射血分数降低的hf(hfref)仍是一种渐进性临床综合征并且许多患者尽管已使用最佳的基于指南的治疗仍随时间推移出现恶化。用于描述此类患者的名称不同并且包括“晚期hf”、“重度hf”、“难治性hf”或“d阶段hf”。无论使用何种术语，这些患者均具有高症状负担、反复hf住院、高死亡率并且占hf护理总费用中的一大部分。随着hf发生进展，许多患者因低血压或肾功能障碍而变得逐渐不能耐受使用β-阻断剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)调节剂的神经激素阻断，从而限制它们对医学疗法的选择。所选择的患有晚期hf的患者可为其他疗法的候选者，诸如心脏移植或机械心脏支持，但这些疗法成本高、侵入性高并且可用性有限。静脉内肌力疗法可用于缓解所选患者中的症状，但可能与增加的死亡率有关。因此，患有更晚期的hf的患者对有效并且安全的长期医学疗法的需要明显未满足。

9、一个多世纪以来，鉴定增加心脏性能的安全药物一直为心力衰竭治疗的目标，然而那些已开发的药物因其机制增加细胞内钙瞬变而一致地具有增加的心肌缺血、室性心律失常或死亡发生率。作为一种选择性心脏肌球蛋白活化剂，奥美卡替莫卡必尔显示对这些瞬变没有影响。

10、尽管此领域中先前已有所发展，但对治疗患者的心力衰竭仍存在需要。

技术实现思路

1、本文提供了治疗左心室射血分数(lvef)低于35％(诸如低于30％、低于28％、低于25％或低于22％)的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

2、本文还提供了治疗未展现心房震颤或心房扑动的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

3、本文还提供了治疗患有如使用纽约心脏协会(new york heart association，nyha)分类法所确定归类为iii类或iv类的心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

4、本文还提供了治疗患有晚期心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

5、本发明还提供了治疗患者的缺血性心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

6、本文还提供了治疗有过心肌梗塞的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

7、本文还提供了治疗在开始奥美卡替莫卡必尔治疗之前nt-probnp水平至少为2,000pg/ml的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

8、本文还提供了治疗具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

9、本文还提供了治疗不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛(digoxin)中的一者或多者的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

10、本文还提供了一种预防罹患射血分数降低的心力衰竭(hfref)的患者中风的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。

1.一种治疗左心室射血分数(lvef)低于35％的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于30％的lvef。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于28％的lvef。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于25％的lvef。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于22％的lvef。

6.一种治疗未展现心房震颤或心房扑动的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于35％的lvef。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于30％的lvef。

9.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于28％的lvef。

10.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于25％的lvef。

11.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于22％的lvef。

12.一种治疗患有如使用纽约心脏协会(nyha)分类法所确定归类为iii类或iv类的心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

13.一种治疗患有晚期心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述患者患有如使用纽约心脏协会(nyha)分类法所确定归类为iii类或iv类的心力衰竭。

15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述患者具有低于30％的lvef。

16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前6个月内有过至少一次心力衰竭住院。

17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。

18.一种治疗患者的缺血性心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

19.一种治疗有过心肌梗塞的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

20.一种治疗具有至少2,000pg/ml的治疗前nt-probnp水平的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于35％的lvef。

22.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于30％的lvef。

23.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于28％的lvef。

24.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于25％的lvef。

25.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于22％的lvef。

26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。

27.一种治疗具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述患者先前尚未用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛中的一者或多者治疗。

29.一种治疗不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛中的一者或多者的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述患者具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓。

31.一种预防罹患射血分数降低的心力衰竭(hfref)的患者中风的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述中风为非致命性中风。

33.如权利要求31所述的方法，其中所述中风为致命性中风。

34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为缺血性中风。

35.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为缺血性中风伴出血性转化。

36.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为出血性中风。

37.一种降低心力衰竭患者中心力衰竭事件或因心血管原因死亡的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述方法降低所述患者中心力衰竭事件的风险。

39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述患者患有射血分数降低的慢性心力衰竭。

40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭事件为因心力衰竭恶化而进行紧急诊所就诊、急诊科就诊或住院，从而使得治疗加强而超出改变的口服利尿剂疗法。

41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于30％的lvef。

42.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于28％的lvef。

43.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于25％的lvef。

44.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于22％的lvef。

45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。

46.如权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述患者患有晚期心力衰竭。

47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述患者患有如使用纽约心脏协会(nyha)分类法所确定归类为iii类或iv类的心力衰竭。

48.如权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前6个月内有过至少一次心力衰竭住院。

49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述患者为住院患者。

50.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述患者为门诊患者。

51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔为经口施用。

52.如权利要求51所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔是作为片剂施用。

53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。

54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔或其水合物、盐或水合物的盐是作为修饰释放基质片剂施用。

55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔每天施用两次。

56.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以25mg的剂量每天施用两次。

57.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以37.5mg的剂量每天施用两次。

58.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以50mg的剂量每天施用两次。

59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前已经历心脏再同步疗法(crt)。

60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述患者具有可植入心律转复除颤器(icd)装置。

61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的血管紧张素转化酶抑制剂。

62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的矿物皮质素受体拮抗剂。