放射性药物酮和阿尔茨海默病、认知障碍与其他脑代谢改变病症中的双示踪剂成像的制作方法

发明领域本公开涉及放射性药物酮分子，以及阿尔茨海默病、认知障碍和其他脑代谢改变病症中的诊断成像和示踪方法。

背景技术：

0、发明背景

1、脑是体内代谢活性更高的器官之一，并且在正常条件下使用葡萄糖作为其能量资源，并且具有非常有限的无氧代谢储备。(sokoloff l,relation between physiological function and energy metabolism in the central nervous system,j neurochem.1977年7月；29(1)：13-26.综述)。葡萄糖是脑的主要能量底物，但在葡萄糖缺乏的情况下，酮(乙酰乙酸[acac]和β-羟基丁酸)为脑的主要替代能量底物。

2、阿尔茨海默病(ad)的突出特征是脑葡萄糖代谢的区域特异性降低，其在疾病的非常早期出现，并可能促进认知衰退以及ad病理情况。(mosconi l，等人，declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of alzheimer disease,neurology.2009年2月10日；72(6)：513-20.doi：10.1212/01.wnl.0000333247.51383.43.epub 2008年11月12日。)脑成像研究表明，葡萄糖代谢的缺陷在ad中比在正常衰老过程中更突出。(cunnane s，等人，brain fuel metabolism,aging,and alzheimer’s disease,nutrition.2011年1月；27(1)：3-20.doi：10.1016/j.nut.2010.07.021.epub 2010年10月29日.综述)

3、正电子发射断层摄影术(pet)使得能够对脑中的功能过程进行最小侵入性研究。通过pet使用最常见的pet示踪剂18f-氟脱氧葡萄糖(18f-fdg)(一种葡萄糖类似物)广泛研究了脑能量代谢。还使用了应用放射性标记的11c-乙酰乙酸(11c-acac)和18f-fdg的双示踪剂研究以测量脑酮代谢。(roy m，等人，a dual tracer pet-mri protocol for the quantitative measure ofregional brain energy substrates uptake in the rat,j.of vis.exp..2013dec 28：82：e50761,doi：10.3791/50761.)

4、尽管所公开的成像方法为脑代谢途径的比较研究提供了有力的工具，但是本领域中对用于这些研究中以提供脑活动和性能的改进评估的改进示踪剂存在需求。本发明解决了这种需求。

技术实现思路

0、发明概述

1、在第一方面，本公开涉及一种用于诊断、分期或治疗受试者的病症的方法。在某些实施方案中，所述的方法包括：向所述受试者施用第一种放射性药物组合物；以及单独使用正电子发射断层摄影术(pet)或与磁共振成像(mri)组合使用正电子发射断层摄影术(pet)采集目标器官或组织的第一幅图像。在某些实施方案中，第一种放射性药物组合物包含放射性标记的乙酰乙酸(acac)和/或放射性标记的β-羟基丁酸(bhb)或它们的前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合，并且其能够保留在所述器官或组织内足以发射正电子以通过正电子发射断层摄影术检测。

2、在其他实施方案中，所述的方法还包括：向所述受试者施用第二种放射性药物组合物；单独使用pet或与mri组合使用pet采集目标器官或组织的第二幅图像；以及比较所获取的第一幅图像和第二幅图像。在某些实施方案中，在施用第一放射性药物组合物并获取第一幅图像之后施用第二放射性药物组合物。在其他实施方案中，同时获取组合物和图像。在某些实施方案中，第二种放射性药物组合物包含放射性标记的乙酰乙酸(acac)和/或放射性标记的β-羟基丁酸(bhb)或它们的前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合，并且其能够保留在所述器官或组织内足以发射正电子以通过正电子发射断层摄影术检测，且其不同于第一种放射性药物组合物。

3、在某些实施方案中，本公开的方法还包括基于获取的第一幅图像和第二幅图像测定cmrket和cmrtot。

4、在某些实施方案中，第一种放射性药物组合物包含18f-acac、18f-bhb、11c-bhb或其组合。在其他实施方案中，第一种放射性药物组合物包含18f-acac和/或18f-bhb，并且第二种放射性药物组合物包含11c-bhb和/或18f-fdg。

5、在另外其他实施方案中，所述的方法还包括基于得自使用正电子发射断层摄影术对目标器官或组织成像的结果，为所述受试者的病症提供合适的医学处理。在某些实施方案中，所述的方法还包括为所述受试者提供医学处理或管理程序以治疗所述病症、改善所述病症或预防所述病症的进展。

6、在另外其他实施方案中，所述的方法还包括通过评估与基线相比酮和/或葡萄糖摄取随时间的变化来监测受试者的认知障碍随时间的进展。在一些实施方案中，在医学处理状态和/或未处理状态下评估酮和/或葡萄糖摄取的变化。

7、在某些实施方案中，所述的病症选自脑代谢改变的疾病或病况。在某些实施方案中，脑代谢改变的疾病或病况为认知障碍或神经变性障碍的疾病或病况。在某些实施方案中，认知障碍或神经变性病症的疾病或病况选自年龄相关性记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、额颞性痴呆、血管性和混合型痴呆或创伤性脑损伤。

8、在某些实施方案中，所述的受试者处于发生选自认知障碍或神经变性障碍的疾病和病况的病症的风险中。在某些实施方案中，通过使用遗传标志物、apoe状态或家族史来确定所述受试者发生认知障碍或神经变性障碍的疾病或病况的风险。

9、尽管公开了多个实施方案，但是根据以下详细描述，本公开的另外其他实施方案对本领域技术人员将变得显而易见，所述的详细描述显示并描述了本公开的示例性实施方案。正如将要认识到的，在全部不脱离本公开的精神和范围的情况下，本发明能够在各方面进行改变。因此，详细描述在性质上应被视为示例性的而非限制性的。

技术特征：

1.用于诊断、分期或治疗受试者的病症的方法，其包括：

2.权利要求1的方法，其还包括：

3.权利要求2的方法，其还包括基于获取的第一幅图像和第二幅图像测定cmrket和cmrtot。

4.权利要求1的方法，其还包括基于得自使用正电子发射断层摄影术对使目标器官或组织成像的结果，为所述受试者提供所述病症的合适医学处理。

5.权利要求4的方法，其还包括为所述受试者提供医学处理或管理程序以治疗所述病症、改善所述病症或预防所述病症的进展。

6.权利要求1的方法，其还包括通过评估与基线相比酮和/或葡萄糖摄取随时间的变化来监测受试者的认知障碍随时间的进展。

7.权利要求6的方法，其中在医学处理状态下评估酮和/或葡萄糖摄取的变化。

8.权利要求1的方法，其中所述病症选自脑代谢改变的疾病或病况。

9.权利要求8的方法，其中所述脑代谢改变的疾病或病况为认知障碍或神经变性障碍。

10.权利要求9的方法，其中所述认知障碍或神经变性障碍的疾病或病况选自年龄相关性记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、额颞性痴呆、血管性和混合型痴呆或创伤性脑损伤。

11.权利要求1的方法，其中所述受试者处于发生选自认知障碍或神经变性障碍的疾病和病况的病症的风险中。

12.权利要求11的方法，其中通过使用遗传标志物、apoe状态或家族史来确定所述受试者发生认知障碍或神经变性障碍的疾病或病况的风险。

13.权利要求1的方法，其中所述的第一种放射性药物组合物包含18f-acac、18f-bhb、11c-bhb或其组合。

14.权利要求2的方法，其中所述的第一种放射性药物组合物包含18f-acac和/或18f-bhb，且所述的第二种放射性药物组合物包含11c-bhb和/或18f-fdg。

技术总结
在某些方面，本公开涉及新的放射性药物酮分子，包括乙酰乙酸(AcAc)和/或β‑羟基丁酸(BHB)，并且涉及在正电子发射断层摄影术(PET)或PET和磁共振成像(MRI)的组合中使用一种或多种放射性药物酮分子或放射性药物组合物作为成像剂或示踪剂，例如作为酮‑PET示踪剂的方法。所述方法可以用于阿尔茨海默病、认知障碍和其他脑代谢改变病症的诊断成像方法中。

技术研发人员：E·王,J·瓦尔科,S·T·汉德森
受保护的技术使用者：睿升公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13