本发明公开关于一种包含抗流感化合物的无定形固体分散体(amorphous soliddispersion,asd)和其制备方法。此外,本公开涉及一种含有上述无定形固体分散体的药物组合物,以及其用于治疗流感病毒感染的用途。
背景技术:
1、帽依赖性核酸内切酶是流感病毒mrna合成的必要酶,帽依赖性核酸内切酶抑制剂被发现可有效对抗a型和b型流感病毒,已有数种化合物通过抑制帽依赖性核酸内切酶的活性而有效地的对流感病毒表现出抗病毒活性。pct公开申请第wo2019/144089号中,首次公开了一种可有效抑制帽依赖性核酸内切酶活性的新颖的杂环化合物,然而,与该杂环化合物相关的主要限制之一是其低水溶性。由于其溶解度差,该杂环化合物的挑战在于如何将其开发为可以作为口服给药的药物,口服给药依然是药物最理想的剂型,因为口服剂型的生产成本通常较低,而且患者和医护人员也较偏好口服剂型,以及其总体依从率较高。因此,对于一种新颖的化合物,在开发阶段找到其合适的口服制剂是很重要的,而本公开涉及针对wo2019/144089所公开的杂环化合物进行口服固体制剂的开发。
技术实现思路
1、本文提供一种用于口服给药的无定形固体分散体,其包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其前药,以及该无定形固体分散体的制备方法。
2、在另一方面,本文还提供一种口服药物组合物,其包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其前药的无定形固体分散体。
3、本文还提供一种治疗或预防病毒感染/疾病(例如:流感)的方法,其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文的无定形固体分散体或口服药物组合物。
1.一种无定形固体分散体,其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的聚合物;
2.如权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl caprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid and methyl methacrylate copolymer)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,hpc)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate,hpmcas)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate,hpmcp)、聚乙二醇(polyethyleneglycol,peg)或kollidon sr。
3.如权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基纤维素(hpc)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。
4.如权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、hpc-ssl、hpmcas-mg或hpmcas-hg。
5.如权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,式(i)中由式:所表示的环状基团为下列任一结构所表示的环状基团:以及g为氢或-c(r2r2’)-o-c(=o)-o-r3;
6.如权利要求5所述的无定形固体分散体,其中,所述化合物为[1-((11s)-7,8-二氟(6h,11h-二苯并[c,f]噻吩-11-基))-4,6-二氧代螺[1,2,3,9-四氢吡啶并[1,2-e]哒嗪-3,1'-环丙烷]-5-基氧基]甲氧基甲酸甲酯或1’-((11s)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-1’,2’-二氢-5’-羟基-螺[环丙烷-1,3’-(3h)吡啶并[1,2-b]哒嗪-4’,6’-二酮。
7.如权利要求6所述的无定形固体分散体,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基纤维素(hpc)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。
8.如权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述药学上可接受的聚合物的重量比在约1:1至约1:5的范围内。
9.如权利要求8所述的无定形固体分散体,其中,式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述药学上可接受的聚合物的重量比在约1:1至约1:3的范围内。
10.如权利要求8所述的无定形固体分散体,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基纤维素(hpc)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。
11.如权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐在所述无定形固体分散体中所占的重量百分比为10至60%。
12.如权利要求11所述的无定形固体分散体,其中,所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐在所述无定形固体分散体中所占的重量百分比为15至50%。
13.如权利要求11所述的无定形固体分散体,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基纤维素(hpc)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。
14.一种药物组合物,其包含如权利要求1所述的无定形固体分散体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物,其中,所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl caprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid and methyl methacrylate copolymer)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,hpc)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate,hpmcas)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate,hpmcp)、聚乙二醇(polyethyleneglycol,peg)或kollidon sr。
16.如权利要求15所述的药物组合物,其中,所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐与所述药学上可接受的聚合物的重量比在约1:1至约1:5的范围内。
17.如权利要求14所述的药物组合物,其中,所述药物组合物为胶囊、片剂、粉剂、小球剂、丸剂、混悬剂、颗粒剂或吸入剂的形式。
18.如权利要求14所述的药物组合物,其中,所述药学上可接受的赋形剂选自黏合剂、助流剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、稀释剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、润湿剂、甜味剂、着色剂、调味剂及其混合物。