缀合的TLR7和NOD2激动剂

本发明提供了tlr7和nod2激动剂的共价缀合物(conjugate)、它们的制备方法和它们在治疗性应用中的用途。

背景技术：

1、先天免疫系统是人体抗感染能力的基石，由apc组成，特别是树突状细胞(dc)，其中含有一系列模式识别受体(prr)，包括toll样受体(tlr)、核苷酸-结合寡聚化结构域(nod)样受体(nlr)、视黄酸诱导型基因-1-样受体(rlr)、c型凝集素受体(clr)和干扰素基因刺激物(sting)。它们被称为病原体相关分子模式(pamp)的多种免疫刺激分子激活，这些分子通过炎性细胞因子、干扰素(ifn)和共刺激分子使dc更有效地摄取和呈递抗原，并提供确定适应性反应的类型的不可或缺的初始信号，如细胞(th1)或体液(th2)反应，以及它的强度和持久性(gutjahr et al.2016)。

2、nod2是nlr家族的一种细胞内prr，在免疫细胞中广泛表达，可识别类似于胞壁酰二肽(mdp)的细菌肽聚糖片段(jakopin 2014)。刺激nod2可激活核因子κb(nf-κb)和丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号通路，从而导致促炎细胞因子的产生、i型ifn的分泌和共刺激分子的表达。重要的是，nod2激动剂触发dc的成熟和激活(asano et al.2010,vidal etal.2001)。nod2激动剂也被证明诱导自噬(cooney et al.2010,travassos et al.2010)，这是诱导有效抗原交叉呈递和促进dc中先天细胞因子产生的关键(morris et al.2011)。因此，尽管nod激活本身不是最有效的先天免疫诱导剂，但它对于形成适应性免疫反应是必不可少的(kobayashi etal.2005)。值得注意的是，b细胞中的nlr表达是最佳体液反应所必需的。nod参与多种免疫机制，使其成为疫苗佐剂的绝佳靶标；最近强调了它们在癌症疫苗中的用途(nabergoj et al.2019)。具体地，nod2的参与被证明对于粘膜疫苗的抗原特异性粘膜和全身反应至关重要(bumgardner etal.2018,jackson et al.2012)。之前的工作确定了nod2激动剂的基本结构要求，最终发现了低纳摩尔的nod2激动剂，可与其它分子共价偶联(jakopin et al.2012,gobec et al.2016,2018)。

3、tlr7是一种细胞内核内体受体，可检测单链rna并且随后诱导通过irf7和nf-κb介导的信号通路。在人类中，tlr7主要在类浆细胞dc中表达并且其激活会诱导ifnα和il-12的产生，从而启动邻近的nk、t细胞和dc。ifn-α增强nk细胞的细胞毒性潜力，而il-12增强nk细胞的ifn-γ分泌。tlr7还有助于dc的成熟和分化，产生具有更好共刺激能力和增强的抗原呈递能力的dc(kobold et al.2014)。已经确定了多种小分子tlr7激动剂，包括咪唑并喹啉、嘌呤和3-脱氮杂嘌呤(hemmi et al.2002,lee et al.2003,jones et al.2011)。咪喹莫特是咪唑并喹啉类的原型成员，当作为局部乳膏使用时可有效对抗生殖器疣、基底细胞癌和光化性角化病。在嘌呤类中，2-取代的8-羟基腺嘌呤被发现是有效的tlr7激动剂(kurimoto et al.2004,2010)，并且能够与其它分子共价缀合(akinbobuyi et al.2016)。具有嘌呤样结构的tlr7激动剂及其在药物中的用途的附加公开包括：tran et al.2011、nakamura et al.2013、akinbobuyi et al.2015、wo2006/117670、wo2007/024707、wo2008/004948、wo2010/093436、wo2010/018134、wo2011/134668、wo2012/038058、wo2019/209811、wo2019/035969、wo2019/036023、wo2019/035971、wo2019/197598。

4、同时激活不同的prr(交叉激活)允许信号放大，实现刺激的整合并促进微调(指导响应的极化)(thaiss et al.2016)。多个prr之间的串扰在数量和质量上都可以不同于每个单独途径的贡献。有效的减毒活疫苗通过多个独立的prr的协同刺激来参与免疫系统，以实现全身反应。此外，共价连接的嵌合双重/三重prr激动剂相对于其非缀合混合物显示出协同免疫刺激活性(tom et al.2019)。

5、大量研究报道，通过酯键和酰胺键缀合多种prr激动剂会影响它们的效力、毒性或药代动力学。tlr激动剂一直处于佐剂开发的前沿，因为它们被良好的表征并且可以引发强烈的th1反应，这是许多疫苗所缺乏的。已报道了双tlr激动剂，包括tlr2/tlr9(mancini etal.2014)、tlr4/9(madan-lala et al.2017)、tlr2/tlr7(gutjahr et al.2017)。通过连接tlr2和tlr7激动剂构建的嵌合配体引发了有效且平衡的细胞和体液反应(gutjahr etal.2017)。这种缀合物也被证明比等量的单个激动剂更加安全。也就是说，由未缀合的激动剂的混合物组成的佐剂可以很容易地通过免疫系统扩散。类似地，双重nod2/tlr2激动剂增加了hiv-1亚单位疫苗的免疫原性(pavot et al.2014)。

6、鉴于缀合的nlr/tlr激动剂的巨大治疗潜力，并且尽管已经完成了工作，但仍持续需要能够引起上述受体反应的新型强效化合物。因此，本说明书公开了同时用作tlr7激动剂和nod2激动剂的新型缀合化合物、它们的制备方法和它们在药物中的用途。

技术实现思路

1、根据本发明的目的，如本文所体现和描述的，本技术公开了新型化合物，其是与合成nod2激动剂共价缀合的合成tlr7激动剂。进一步提供了此类化合物的制备方法及此类化合物在药物中的用途。

2、在第一方面，本发明提供了一种式i的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药，其中：

5、·r1为h、卤素、oh、sh、cf3、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基、c5-c9杂环基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-(c1-c6烷基)s-、(c1-c6烷基)so2nh-、(c1-c6烷基)c(＝o)o-、(c1-c6烷基)oc(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)nh-、rarbn-或rarbn(c＝o)-，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代；

6、·r2每次出现时独立地选自h、卤素、oh、chf2、cf3、ch2cf2、羧基、cn、no2、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c1-c6烷氧基、(c1-c6烷基)c(＝o)-、(c6-c10芳基)c(＝o)-、(c1-c6烷基)s-、(c1-c6烷基)c(＝o)o-、(c1-c6烷基)oc(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)nh-、(c1-c6烷基)so2nh-、rarbn-和rarbn(c＝o)-，其中烷基、烷氧基、芳基和环烷基可以任选地被取代；

7、·ra和rb彼此独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或ra和rb可以与氮原子一起形成c5-c6杂环，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代；优选地，ra和rb彼此独立地选自h、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或ra和rb可以与氮原子一起形成c5-c6杂环，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代；

8、·x1为单键、-o-、-s-、-nrc-、-c(＝o)-或-so2-；

9、·rc为h、c1-c6烷基或c3-c10环烷基；

10、·l为连接基团；

11、·n为0、1、2、3或4；并且

12、·r3为选自由以下组成的组的nod2激动剂：

13、

14、其中：

15、·x2为单键、-o-、-s-、-nrd-、-c(＝o)-或-so2-；

16、·rd为h、c1-c6烷基或c3-c10环烷基；

17、·x3为-(ch2)2-、-(ch＝ch)-或亚环丙基；

18、·r4每次出现时独立地选自h、卤素、oh、chf2、cf3、ch2cf2、羧基、cn、no2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基、(c1-c6烷基)c(＝o)-、(c1-c6芳基)c(＝o)-、(c1-c6烷基)s-、(c1-c6烷基)c(＝o)o-、(c1-c6烷基)oc(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)nh-、(c1-c6烷基)so2nh-、rerfn-和rerfn(c＝o)-，其中烷基、烷氧基、芳基和环烷基可以任选地被取代；

19、·re和rf彼此独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或re和rf可以与氮原子一起形成c5-c6杂环；

20、·r5为c1-c6烷基或氨基酸的特定侧链；

21、·r6每次出现时独立地选自oh、c1-c18烷氧基、(c2-c18烯基)o-、(c3-c10环烷基)o-、(c6-c10芳基)o-、(c5-c9杂环基)o-和rgrhn-，其中烷氧基、烯基、环烷基、芳基或杂环基可以任选地被取代；并且

22、·rg和rh彼此独立地选自h、c1-c18烷基、c2-c18烯基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或rg和rh可以与氮原子一起形成c5-c6杂环，其中烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代。

23、在进一步的方面，本发明提供一种用于制备式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药的方法和中间体。

24、在进一步的方面，本发明提供一种用于在疗法中使用的式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药。

25、在进一步的方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

26、在进一步的方面，本发明提供式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药在治疗tlr7和nod2受体的激动作用有益的病症中的用途。

27、在进一步的方面，本发明提供式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药在制备药物中的用途。

28、在进一步的方面，本发明提供了一种用于治疗有此需要的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药，或本发明的药物组合物。

29、在进一步的方面，本发明提供一种疫苗，其包含式i的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药。

30、本发明可以进一步归纳为以下项：

31、1.一种具有根据式i的结构的化合物，

32、

33、或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯或前药，其中：

34、·r1为h、卤素、oh、sh、cf3、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基、c5-c9杂环基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-(c1-c6烷基)s-、(c1-c6烷基)so2nh-、(c1-c6烷基)c(＝o)o-、(c1-c6烷基)oc(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)nh-、rarbn-或rarbn(c＝o)-，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代；

35、·r2每次出现时独立地选自h、卤素、oh、chf2、cf3、ch2cf2、羧基、cn、no2、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c1-c6烷氧基、(c1-c6烷基)c(＝o)-、(c6-c10芳基)c(＝o)-、(c1-c6烷基)s-、(c1-c6烷基)c(＝o)o-、(c1-c6烷基)oc(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)nh-、(c1-c6烷基)so2nh-、rarbn-和rarbn(c＝o)-，其中烷基、烷氧基、芳基和环烷基可以任选地被取代；

36、·ra和rb彼此独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或ra和rb可以与氮原子一起形成c5-c6杂环，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代；优选地，ra和rb彼此独立地选自h、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或ra和rb可以与氮原子一起形成c5-c6杂环，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代；

37、·x1为单键、-o-、-s-、-nrc-、-c(＝o)-或-so2-；

38、·rc为h、c1-c6烷基或c3-c10环烷基；

39、·l为连接基团；

40、·n为0、1、2、3或4；并且

41、·r3为选自由以下组成的组的nod2激动剂：

42、

43、其中：

44、·x2为单键、-o-、-s-、-nrd-、-c(＝o)-或-so2-；

45、·rd为h、c1-c6烷基或c3-c10环烷基；

46、·x3为-(ch2)2-、-(ch＝ch)-或亚环丙基；

47、·r4每次出现时独立地选自h、卤素、oh、chf2、cf3、ch2cf2、羧基、cn、no2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基、(c1-c6烷基)c(＝o)-、(c1-c6芳基)c(＝o)-、(c1-c6烷基)s-、(c1-c6烷基)c(＝o)o-、(c1-c6烷基)oc(＝o)-、(c1-c6烷基)c(＝o)nh-、(c1-c6烷基)so2nh-、rerfn-和rerfn(c＝o)-，其中烷基、烷氧基、芳基和环烷基可以任选地被取代；

48、·re和rf彼此独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或re和rf可以与氮原子一起形成c5-c6杂环；

49、·r5为c1-c6烷基或氨基酸的特定侧链；

50、·r6每次出现时独立地选自oh、c1-c18烷氧基、(c2-c18烯基)o-、(c3-c10环烷基)o-、(c6-c10芳基)o-、(c5-c9杂环基)o-和rgrhn-，其中烷氧基、烯基、环烷基、芳基或杂环基可以任选地被取代；并且

51、·rg和rh彼此独立地选自h、c1-c18烷基、c2-c18烯基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基和c5-c9杂环基或rg和rh可以与氮原子一起形成c5-c6杂环，其中烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基可以任选地被取代。

52、2.根据项1的化合物，其中n为1。

53、3.根据项1或2的化合物，其中r1为氢、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基、(c1-c6烷基)nh、c1-c6烷氧基-(c1-c6烷基)nh、(c1-c6烷基)s-或cf3；优选地，r1为氢、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基、(c1-c6烷基)s或cf3。

54、4.根据项1至3中任一项的化合物，其中r1为c1-c6烷氧基或c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基。

55、5.根据项1至3中任一项的化合物，其中r1为c1-c6烷氧基。

56、6.根据项1至3中任一项的化合物，其中r1为c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基。

57、7.根据项1至3中任一项的化合物，其中r1为n-buo-。

58、8.根据项1至7中任一项的化合物，其中r2在每种情况下独立地选自氢、卤素和c1-c6烷基。

59、9.根据项8的化合物，其中r2在每种情况下是氢。

60、10.根据项1至9中任一项的化合物，其中x1为-o-、-nh-或-c(＝o)-。

61、11.根据项1至9中任一项的化合物，其中x1为-c(＝o)-。

62、12.根据项1至11中任一项的化合物，其中x1相对于(ch2)n基团处于对位。

63、13.根据项1至12中任一项的化合物，其中l选自由氨基酸、肽、非肽聚合物接头(non-peptidic polymeric linker)和非聚合物脂肪族接头(non-polymeric aliphaticlinker)组成的组。

64、14.根据项13的化合物，其中l是非肽聚合物接头或非聚合物脂肪族接头。

65、15.根据项14的化合物，其中l是包含2至100个重复乙二醇单元的聚乙二醇链。

66、16.根据项14的化合物，其中l是包含2至50个重复乙二醇单元的聚乙二醇链。

67、17.根据项14的化合物，其中l是包含2至20个重复乙二醇单元的聚乙二醇链。

68、18.根据项14的化合物，其中l是包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个重复乙二醇单元的聚乙二醇链。

69、19.根据项13的化合物，其中l是非聚合物脂肪族接头。

70、20.根据项1至19中任一项的化合物，其中r3是

71、

72、21.根据项1至20中任一项的化合物，其中x2为-o-。

73、22.根据项1至21中任一项的化合物，其中x2相对于x3基团处于对位。

74、23.根据项1至19中任一项的化合物，其中r3是

75、

76、24.根据项1至19中任一项的化合物，其中r3是

77、

78、25.根据项1至24中任一项的化合物，其中x3为-ch＝ch-或亚环丙基。

79、26.根据项1至25中任一项的化合物，其中r4在每种情况下独立地选自氢、卤素、oh、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

80、27.根据项1至26中任一项的化合物，其中r4在每种情况下独立地选自氢、卤素、oh和c1-c6烷氧基。

81、28.根据项1至27中任一项的化合物，其中r4是相对于x3基团处于间位的c1-c6烷氧基、相对于x3基团处于对位的oh和在其它情况下是h。

82、29.根据项1至28中任一项的化合物，其中r4是相对于x3基团处于间位的甲氧基、相对于x3基团处于对位的oh和在其它情况下是h。

83、30.根据项1至27中任一项的化合物，其中r4是相对于x3基团处于间位的氟、相对于x3基团处于对位的氟和在其它情况下为h。

84、31.根据项1至30中任一项的化合物，其中r5为c1-c6烷基或天然氨基酸的特定侧链。

85、32.根据项1至31中任一项的化合物，其中r5是天然氨基酸的特定侧链。

86、33.根据项1至31中任一项的化合物，其中r5为c1-c6烷基或者缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的特定侧链。

87、34.根据项1至33中任一项的化合物，其中r5是缬氨酸的特定侧链。

88、35.根据项1至34中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh、nh2、(c2-c18烯基)o-、(c3-c10环烷基)o-和c1-c18烷氧基。

89、36.根据项1至35中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh、nh2、(c2-c10烯基)o-、(c3-c10环烷基)o-和c1-c10烷氧基。

90、37.根据项1至36中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh、nh2、(c2-c6烯基)o-、(c3-c10环烷基)o-和c1-c6烷氧基。

91、38.根据项1至35中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh、(c3-c10环烷基)o-和c1-c18烷氧基。

92、39.根据项1至38中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh、(c3-c5环烷基)o-和c1-c6烷氧基。

93、40.根据项1至38中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh和c1-c6烷氧基。

94、41.根据项1至38中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自(c3-c5环烷基)o-和c1-c6烷氧基。

95、42.根据项1至38中任一项的化合物，其中r6在每种情况下独立地选自oh和(c3-c5环烷基)o-。

96、43.根据项1至39中任一项的化合物，其中r6在每种情况下是oh。

97、44.根据项1至39中任一项的化合物，其中r6在每种情况下为c1-c6烷氧基。

98、45.根据项1至39中任一项的化合物，其中r6在每种情况下为乙氧基。

99、46.根据项1至39中任一项的化合物，其中r6在每种情况下是(c3-c10环烷基)o-。

100、47.根据项1至39中任一项的化合物，其中r6在每种情况下是(c3-c5环烷基)o-。

101、48.根据项1至39中任一项的化合物，其中r6在每种情况下是(c5环烷基)o-。

102、49.根据项1至48中任一项的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

103、((e)-3-(4-((6-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺基)己酰基)-氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酸二乙酯、

104、n5-(2-(2-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺基)乙氧基)乙基)-n2-((e)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酰胺乙酯、

105、(r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-15-((s)-2-(2-((e)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

106、(r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-15-((s)-2-(2-((e)-3-(4-异丙基苯基)丙烯酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

107、(r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-15-((s)-2-(2-((e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

108、(15r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-15-((2s)-2-(2-(2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

109、(r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-13-((s)-2-(2-((e)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

110、(r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-13-((s)-2-(2-肉桂酰胺基乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

111、(13r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-13-((2s)-2-(2-(2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯、

112、((e)-3-(4-(1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1,17-二氧代-6,9,12-三氧杂-2,16-二氮杂二十烷-20-酰胺基)苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酸二乙酯、

113、((e)-3-(4-((1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1,17-二氧代-6,9,12-三氧杂-2,16-二氮杂二十烷-20-酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酸二环戊酯、

114、((e)-3-(4-((1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1,17-二氧代-6,9,12-三氧杂-2,16-二氮杂二十烷-20-酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-丙氨酰基-d-谷氨酸二乙酯、

115、((e)-3-(4-((1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1,17-二氧代-6,9,12-三氧杂-2,16-二氮杂二十烷-20-酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-苯丙氨酰基-d-谷氨酸二乙酯、和

116、1-苄基5-乙基((e)-3-(4-((1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1,17-二氧代-6,9,12-三氧杂-2,16-二氮杂二十烷-20-酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酸酯。

117、50.根据项1至48中任一项的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

118、((e)-3-(4-((6-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺基)己酰基)-氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酸二乙酯、

119、n5-(2-(2-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺基)乙氧基)乙基)-n2-((e)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)甘氨酰基-l-缬氨酰基-d-谷氨酰胺乙酯、以及

120、(r)-1-(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-羟基-9h-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-15-((s)-2-(2-((e)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1,12-二氧代-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十六烷-16-酸乙酯。

121、51.一种制备如项1至50中任一项定义的式i的化合物(可变基团如项1至50中任一项所定义)的方法，其包括使式v的化合物与式vi的化合物反应：

122、

123、或使式vii的化合物与式viii的化合物、式ix的化合物或式x的化合物反应，

124、

125、

126、以及任选地之后进行以下程序中的一个或多个：

127、·去除任何保护基团，

128、·形成药学上可接受的盐，

129、·将式i的化合物转化为另一种式i的化合物。

130、52.根据项1至50中任一项的化合物，用于在药物中使用。

131、53.根据项1至50中任一项的化合物，用于在治疗其中tlr7和nod2受体的激动作用有益的病症中使用。

132、54.根据项53的用于使用的化合物，其中病症选自由病毒感染、细菌感染、真菌感染、原虫感染、肿瘤、癌症和免疫性疾病组成的组。

133、55.一种药物组合物，其包含根据项1至50中任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。

134、56.一种疫苗，包含根据项1至50中任一项的化合物。