包含肽作为活性成分的药物组合物的制作方法

本发明涉及新型组合物及其用途。

背景技术：

1、生物药物，特别是肽，是一类越来越重要的药物，已经提出并实施了许多治疗用途。然而，将生物药物递送至所需目标仍是制药行业所面临的一大挑战，也是若干种疾病的未得到满足的医疗需求。具体地，口服或直肠给药可能是无效的，因为这些分子在胃液和肠液的存在下高度不稳定。因此，出于这个原因，静脉内或皮下递送仍然是蛋白质和肽递送的最可行的选择。然而，这种递送通常并不是将药物给药于患者的最便捷的方法，问题包括注射部位的疼痛、依从性以及频繁去医院静脉内输液。静脉内或皮下递送也可能存在其他主要缺点，并且对于某些应用，会产生严重的全身不良反应。由于形成了抗药抗体，高度全身性暴露还会导致重复给药的疗效下降。

2、对安全、更有效、患者友好的生物治疗方法的医疗需求明显未得到满足，该方法避免了注射药物使用中的固有问题。

3、对于某些药物，已经将药物靶向至结肠作为实现局部治疗或全身治疗的手段。例如，wo 2007/122374描述了具有延迟释放型包衣的组合物，其可用于将药物从核靶向释放至肠，特别是结肠。结肠易受包括ibd、肠易激综合征(ibs)、便秘、腹泻、感染和癌症的多种疾病状态的影响。ibd是一种慢性的、医学上无法治愈的病症，包括肠道炎症。ibd主要有两种形式：溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)，溃疡性结肠炎通常始于降结肠和直肠，并且可以持续延伸至涉及整个结肠(全结肠炎)，克罗恩病最常见于末端小肠和升结肠。uc一般仅对肠壁(bowel wall)的上皮层产生影响，而cd则可对肠壁(intestinal wall)的所有层产生影响。目前有多种生物疗法用于治疗ibd，但由于存在上文讨论的稳定性问题，目前尚没有一种疗法可用作口服治疗。

4、在下胃肠道诸如小肠和/或结肠中存在管腔液的情况下，对稳定肽的方法的需求仍未得到满足。具体地，仍需要一种使肽充分稳定以使其通过直肠给药或者尤其是口服给药递送至回肠和/或结肠的方法。

5、本发明人发现，可以通过单氨基酸、二肽的共同给药或氨基酸与二肽的组合来减少肽分子的分解。

技术实现思路

1、因此，本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

2、所述氨基酸和/或二肽充当稳定剂。优选地，所述药物组合物适于通过肠道进行给药。

3、所述肽可以是直链肽或环状肽(环肽)。优选地，所述肽是环状肽。更优选地，所述肽是去氨加压素或催产素或其变体。

4、本发明的组合物可以是液体或固体或半固体形式，优选地，可以是适于直肠给药或者尤其是口服给药的形式。所述组合物可以是适于口服给药的固体形式，所述组合物具有肠溶包衣。最优选地，其为适于口服给药并适合在下胃肠道特别是回肠和/或结肠中选择性释放肽的固体或半固体形式。

5、所述组合物可包含具有核和核包衣的固体剂型，所述核包含作为活性成分的肽和氨基酸、二肽或其组合；并且所述包衣包含可消化多糖和在ph6.0或更大具有溶解度阈值的成膜材料的混合物。

6、所述组合物可以是可口服给药的药物组合物，其包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

7、本发明还提供了一种用于口服给药的固体剂型，其包含核和延迟释放型核包衣，所述核包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

8、本发明还提供了一种可直肠给药的药物组合物，其包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

9、本发明还提供了一种灌肠制剂，其包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

10、本发明进一步提供了根据本发明的药物组合物用于治疗的用途。进一步，还提供了根据本发明的药物组合物用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：炎性肠病；肠易激综合征；便秘；腹泻；感染；或者癌症。优选地，所述药物组合物是本发明的药物组合物。

11、本发明进一步提供了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，其包括将本发明的药物组合物给药于受试者。优选地，所述疾病或病症选自：炎性肠病；肠易激综合征；便秘；腹泻；感染；自身免疫性疾病或癌症。优选地，所述药物组合物是本发明的药物组合物。

12、本发明进一步提供了一种在肠液存在下稳定肽的方法，其包括递送作为活性成分的肽和氨基酸、二肽或其组合。

13、本发明还提供了氨基酸、二肽或其组合用于稳定肽的用途，所述肽已经作为药物组合物给药并递送至下胃肠道。优选地，所述药物组合物是本发明的药物组合物。

1.一种药物组合物，包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述活性成分为环状肽。

3.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其为适于口服或直肠给药的液体、固体或半固体形式。

4.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其为适于口服给药的固体形式，所述组合物具有肠溶包衣。

5.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其适合在下胃肠道中选择性释放所述肽。

6.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，包含具有核和核包衣的固体剂型，所述核包含所述活性成分和所述氨基酸、二肽或其组合，所述包衣包含可消化多糖和在ph6.0或更大具有溶解度阈值的成膜材料的混合物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述可消化多糖选自由以下组成的组：淀粉；直链淀粉；支链淀粉；壳聚糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；短梗霉聚糖；卡拉胶；硬葡聚糖；甲壳质；凝结多糖和果聚糖。

8.根据权利要求6和7所述的药物组合物，其中，所述成膜材料为丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或基于聚乙烯的聚合物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述成膜材料选自：邻苯二甲酸乙酸纤维素；偏苯三甲酸乙酸纤维素；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。

10.一种可口服给药的药物组合物，包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

11.一种用于口服给药的固体剂型，包含核，所述核包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

12.一种可直肠给药的药物组合物，包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

13.一种灌肠制剂，包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

14.一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，其包括将药物组合物经回肠和/或结肠给药于所述受试者，所述药物组合物包含(a)作为活性成分的肽和(b)氨基酸、二肽或其组合。

15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中，所述疾病或病症为炎性肠病；肠易激综合征；便秘；腹泻；感染；自身免疫性疾病或癌症。

16.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物用于治疗的用途。

17.一种在肠液的存在下稳定肽的方法，其包括将所述肽与氨基酸、二肽或其组合接触。

18.氨基酸、二肽或其组合用于稳定肽的用途，其已经作为药物组合物给药并递送至下胃肠道。