硫酸化C19类固醇激素治疗和/或预防蛋白质聚集病的蛋白质毒性

本发明属于医学领域，并且提供用于治疗和/或预防蛋白质聚集病的组合物。

背景技术：

1、动物可以通过激活不同的遗传途径来延长生命期。这种寿命增加是在不同组织和环境信号的协调中传递的调节过程。激素是组织和细胞通讯的关键参与者。因此，它们参与调节寿命的不同途径，其中包括胰岛素和胰岛素样生长因子、tgfβ或被描述为至少在模式生物秀丽隐杆线虫(caenorhabditis elegans)中影响生命期的大发酸(dafachronicacid)。性腺是一种内分泌组织，可产生类固醇激素来调节生物体的不同生理方面，包括寿命。在秀丽隐杆线虫(c.elegans)中，生殖系消融通过不完全了解的机制延长了生命期。增加寿命需要若干因素，包括体细胞性腺合成大发酸以及与人foxo同源的daf-16编码的转录因子、以及核受体编码基因daf-12、nhr-80和nhr-492。

2、类固醇激素的经典功能被认为是激活激素受体以转录其靶基因。类固醇激素不仅在性腺中产生，而且在其他组织中也产生。那些在神经系统中产生的类固醇激素被称为神经类固醇。神经类固醇除了与激素受体结合外，还通过与神经递质受体的直接相互作用或通过其他机制来调节神经传递。类固醇激素可被磺基转移酶硫酸化，从而使激素的化学特征发生深刻变化，这种变化削弱了其作为激素受体激活剂的功能。这些硫酸化激素被认为是一种无活性的激素库，其可以在通过激素硫酸酯酶的活性去除硫酸酯部分后被激活。硫酸化类固醇激素也可以作为神经类固醇发挥作用，从而调节神经传递。

3、一些硫酸化类固醇激素，如硫酸脱氢表雄酮(dheas)，长期以来一直与衰老有关。该激素的水平随着年龄的增长和在年龄相关性疾病(如肌肉减少症或阿尔茨海默病)中下降，这引起了人们对起因的推测。

4、在这里，我们表明了类固醇硫酸酯酶的抑制会使硫酸化激素的百分比增加，与此相关地，增加寿命并改善与蛋白质聚集病相关的症状。这种寿命增加主要取决于的因素与生殖系消融引起的长寿所描述的因素相同。用类固醇硫酸酯酶的特异性抑制剂stx64进行治疗，模拟了在突变体中观察到的对寿命和蛋白质聚集病的有益作用。有趣的是，用stx64治疗还缓解了患有阿尔茨海默病的哺乳动物模型的认知症状和斑块形成。最后，观察到的表型通过用硫酸化c19雄激素类固醇激素治疗而不是用非硫酸化形式或硫酸化c21孕烯醇酮激素治疗来概括，表明sul-2抑制导致的有益作用是由于硫酸化c19类固醇激素的增加而不是非硫酸化形式的减少。因此，本发明表明，stx64或特定的硫酸化c19类固醇激素可能是治疗衰老和/或衰老相关疾病的方案，更具体地说，特定的硫酸化c19类固醇激素延长生命期并预防衰老相关性蛋白质毒性。

技术实现思路

1.一种组合物，包含选自由硫酸睾酮(ts)或其任何盐或酯、或硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯组成的组中的硫酸化c19雄激素，其中所述硫酸化c19雄激素用于治疗和/或预防蛋白质聚集病的蛋白质毒性，其中所述蛋白质聚集病是阿尔茨海默病或帕金森病。

2.一种组合物，包含选自由硫酸睾酮(ts)或其任何盐或酯、或硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯组成的组中的硫酸化c19雄激素，其中所述硫酸化c19雄激素用于通过抑制蛋白质聚集体的形成来减缓蛋白质聚集病的进展和/或通过抑制蛋白质聚集体的形成来延迟蛋白质聚集病的发作，其中所述蛋白质聚集病是阿尔茨海默病或帕金森病。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物同时或随后与选自由以下组成的清单中的硫酸酯酶抑制剂一起使用：2-(羟苯基)吲哚硫酸酯、5-雄甾烯-3β、du-14(cas no:186303-55-9)、coumate(4-甲基香豆素-7-o-氨基磺酸酯)、emate(cas编号：148672-09-7)、或式(i)的硫酸酯酶抑制剂：

4.根据权利要求3所述的用途的组合物，其中，所述硫酸酯酶抑制剂是式(ii)的化合物stx64：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物是药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的c19雄激素和可选的药学上可接受的载体和/或稀释剂。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物是营养组合物，所述营养组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的c19雄激素。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物是膳食补充剂，所述膳食补充剂包含根据权利要求1至4中任一项所述的c19雄激素。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物是口服施用的。