延迟释放软凝胶胶囊的制作方法

发明领域本发明涉及延迟释放软凝胶胶囊(softgel capsule)，其中包含增塑剂组合的基于明胶的壳组合物具有延迟释放性质。

背景技术：

1、软胶囊，特别是软明胶胶囊(或软凝胶胶囊)，提供了更容易被患者接受的剂型，因为胶囊易于吞咽并且不需要调味以掩盖活性剂的任何令人不快的味道。药物的软凝胶胶囊包封进一步提供了提高药剂生物利用度的潜力。例如，一旦明胶壳破裂，活性成分可以以液体形式迅速释放。

2、人们已经努力创造延迟释放剂型。设计延迟释放剂型以保护剂型的内容物免受胃部条件的影响。例如，延迟释放剂型可以通过将ph依赖性包衣添加到制备的剂型(诸如片剂或胶囊)的表面来制备。这种包衣可以通过对剂型喷雾，然后将剂型干燥(通常在升高的温度)来施加。这种用ph依赖性包衣包被胶囊的方法可能造成性能和外观方面的缺点。例如，胶囊可能看起来粗糙，包衣可能施加不均匀，和/或包衣可能易于从剂型上开裂或剥落。此外，施加ph依赖性包衣的过程非常低效。

3、已经开发了其它延迟释放剂型，其中将常规ph依赖性聚合物(即，酸不溶性聚合物)添加到胶囊壳中。然而，添加常规ph依赖性聚合物会导致胶囊由于密封不足而易于渗漏或由于包含大量的聚合物而易碎(即像蛋壳)。

4、改善软凝胶胶囊的ph依赖性壳组合物是正在持续的努力。

技术实现思路

1、本发明涉及延迟释放软凝胶胶囊。该延迟释放软凝胶胶囊包含(a)填充材料和(b)ph依赖性壳组合物。根据本发明的延迟释放软凝胶胶囊不需要ph依赖性包衣。通过消除将ph依赖性包衣添加至软凝胶胶囊的需求，在包衣过程期间损坏胶囊的风险也被最小化。

2、在某些实施方案中，ph依赖性壳组合物包含：(a)明胶，(b)右旋糖，(c)果胶，如低甲氧基果胶，(d)甘油，(e)山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液。在某些实施方案中，基于干燥的ph依赖性壳组合物的总重量，该ph依赖性壳组合物包含约0.5wt％至约8wt％或约5wt％至约40wt％的量的甘油，且该ph依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液的w:w比率范围介于约1:1.5至约1:7。

3、在某些实施方案中，ph依赖性壳组合物包含：(a)成膜剂、(b)甘油，和(c)山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液。在某些实施方案中，基于干燥的ph依赖性壳组合物的总重量，该ph依赖性壳组合物包含约0.5wt％至约8wt％或约5wt％至约40wt％的量的甘油，且该ph依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液的w:w比率范围介于约1:1.5至约1:7。

4、本公开还涉及制备本文所描述的任何延迟释放软凝胶胶囊中的方法。

5、在某些实施方案中，本发明还涉及通过向有需要的受试者施用本文所描述的任何延迟释放软凝胶组合物来治疗病症的方法。

6、本文所描述的软凝胶胶囊、本文所描述的ph依赖性壳组合物及其制备方法可经调整/调节/修改以在各种ph环境获得壳组合物的目标ph溶解/崩解曲线(例如，在酸性介质中和在缓冲液介质中的破裂/溶解/崩解时间)。

7、在某些实施方案中，本公开涉及抑制填充材料(和相应地存在于填充材料中的活性剂)提前在胃肠道中过早释放的方法。

8、在某些实施方案中，本公开涉及抑制由于填充材料(和相应地存在于填充材料中的活性剂)提前在胃肠道中过早释放所致的嗳气发生的方法。

技术特征：

1.延迟释放软凝胶胶囊，其包含：

2.权利要求1所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物的总重量，所述ph依赖性壳组合物包含约10wt％至约25wt％或约15wt％至约20wt％的量的甘油。

3.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物的总重量，所述ph依赖性壳组合物包含约10wt％至约20wt％、约10wt％至约18wt％、约12wt％至约17wt％或约13wt％至约15wt％的量的山梨糖醇。

4.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为低甲氧基果胶。

5.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶选自：酰胺化果胶、非酰胺化果胶及其组合。

6.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物重量，所述ph依赖性壳组合物包含约40wt％至约80wt％、约45wt％至约75wt％或约45wt％至约65wt％的明胶。

7.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物重量，所述ph依赖性壳组合物包含约2wt％至约20wt％、约3wt％至约15wt％或约7wt％至约15wt％的果胶。

8.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物重量，所述ph依赖性壳组合物包含约0.01wt％至约4wt％、约0.05wt％至约0.5wt％或约0.1wt％至约0.2wt％的右旋糖。

9.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自：a型明胶、b型明胶及其混合物。

10.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自：鱼明胶、皮明胶、骨明胶及其混合物。

11.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为非酰胺化果胶。

12.权利要求1至11中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，

13.权利要求1至12中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，

14.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述ph依赖性壳组合物的明胶与果胶w:w比率范围介于约2:1至约20:1或约6:1至约18:1。

15.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述ph依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇的w:w比率范围介于约1:2至约1:5。

16.制备权利要求1至15中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊的方法，其包含以下步骤：

17.权利要求16所述的方法，其进一步包含干燥所述包封的延迟释放软凝胶胶囊。

18.权利要求16至17中任一项所述的方法，其进一步包含固化所述延迟释放软凝胶胶囊。

19.权利要求16至18中任一项所述的方法，其进一步包含制备所述ph依赖性壳组合物。

20.权利要求19所述的方法，其中制备包含混合明胶、右旋糖、果胶、甘油和山梨糖醇，以形成ph依赖性壳组合物带状物。

21.权利要求20所述的方法，其中所述ph依赖性壳组合物带状物的厚度范围介于约0.020英寸至约0.050英寸。

22.用于调整延迟释放软凝胶胶囊的ph依赖性溶出/崩解曲线的方法，所述延迟释放软凝胶胶囊包含包封在ph依赖性壳组合物中的填充材料，所述方法包含调节所述ph依赖性壳组合物中果胶的量和甘油和山梨糖醇的量以在酸性介质中和/或在缓冲液介质中获得目标ph依赖性溶出/崩解曲线。

23.权利要求22所述的方法，其进一步包含调节所述ph依赖性壳组合物中明胶与果胶的wt:wt比率。

24.权利要求22至23中任一项所述的方法，其进一步包含调节所述ph依赖性壳组合物中右旋糖的量。

25.权利要求22至24中任一项所述的方法，其进一步包含调节所述ph依赖性壳组合物的带厚度。

26.治疗病症的方法，其包含向有需要的受试者施用权利要求1至15中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊。

27.降低嗳气发生率的方法，其包括向有需要的受试者施用延迟释放软凝胶胶囊，所述延迟释放软凝胶胶囊包含：

28.权利要求27所述的方法，其中所述填充材料包括鱼油、磷虾油、大蒜油、聚乙二醇或其组合。

29.权利要求27至28中任一项所述的方法，

30.延迟释放软凝胶胶囊，其包含：

31.权利要求30所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述ph依赖性壳组合物进一步包含右旋糖、果胶或明胶中的至少一种。

32.权利要求30至31中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述成膜剂包括非动物来源的胶凝剂，其包括角叉菜胶、淀粉、预糊化淀粉、黄原胶、琼脂、果胶、藻酸盐、糖、高分子量聚乙二醇、糖衍生的醇、纤维素衍生物、纤维素聚合物、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、微晶纤维素、绿坡缕石、膨润土、糊精、藻酸盐、高岭土、卵磷脂、硅酸镁铝、卡波姆、卡波普、二氧化硅、可得然胶、红藻胶、白蛋白、大豆蛋白、壳聚糖或其组合。

33.权利要求30至32中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物的总重量，所述ph依赖性壳组合物包含约5wt％至约15wt％或约20wt％至约40wt％的量的甘油。

34.权利要求30至33中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干ph依赖性壳组合物的总重量，所述ph依赖性壳组合物包含约10wt％至约20wt％、约10wt％至约18wt％、约12wt％至约17wt％或约13wt％至约15wt％的量的山梨糖醇。

35.权利要求30至34中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中当通过usp崩解装置，用磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节至酸阶段ph的约500ml至约900ml0.1n hcl测量时，在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟或至少约120分钟内，所述延迟释放软凝胶胶囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中的子范围的酸阶段ph不会崩解；和

36.权利要求30至35中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，

37.延迟释放软凝胶胶囊，其包含：

38.权利要求37所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述延迟释放软凝胶胶囊在ph为5的介质中在约45分钟后开始溶出。

39.权利要求37所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中包含约0.4wt％至约2wt％结冷胶。

40.权利要求37所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中包含约0.4wt％至约1wt％结冷胶。

41.权利要求37所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中包含约0.4wt％至约0.6wt％结冷胶。

42.权利要求37至41中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，

43.制备权利要求37所述的延迟释放软凝胶胶囊的方法，其中所述软凝胶胶囊用氯化钙溶液洗涤。

44.权利要求41所述的方法，其中所述氯化钙溶液包含约2％至约20％的氯化钙。

45.权利要求41所述的方法，其中将所述软凝胶胶囊洗涤约5秒至约30秒。

46.权利要求43至45中任一项所述的方法，其中当通过usp崩解装置，用磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节至酸阶段ph的约500ml至约900ml 0.1n hcl测量时，在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟或至少约120分钟内，所述延迟释放软凝胶胶囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中的子范围的酸阶段ph不会崩解；和

技术总结
延迟释放软凝胶胶囊，其包含填充材料和pH依赖性壳组合物。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含明胶、果胶、右旋糖以及甘油和山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液的组合。胶囊的延迟释放性质符合肠道崩解标准和/或抑制填充材料在酸性pH(如从约1.2到约6中的任何一个pH)的过早释放。

技术研发人员：K·苏库鲁,Q·方
受保护的技术使用者：R·P·谢勒技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15