一种罗沙司他胶囊的制作方法

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种罗沙司他胶囊。

背景技术：

1、罗沙司他是全球范围内首个获批的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)，是慢性肾脏病贫血症领域的首个hif-ph抑制剂。它通过增加促红细胞生成素的内源性产生、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素，从而促进红细胞的产生。与通常和补铁剂联合给药的促红细胞生成刺激剂相比，它通过不同的作用机制升高血红蛋白水平。

2、罗沙司他化学名称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-甲酰基)-氨基]-乙酸，结构式为：

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4、分子式为c19h16n2o5，分子量为352.34。

5、现有技术已经证实了其为一种光敏性的药物，主要光降解产物化学名称为[(1a-甲基-6-氧-3-苯氧基-1a,6-二氢-1h-1-aza-环丙基[a]茚-6a-羰基)-氨基]-乙酸，结构式如下所示(杂质a)，按照ich规定需控制在0.2％(2000ppm)以下。

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7、cn105377242a公开了一种含罗沙司他的药物制剂，其中为了增加制剂的稳定性，在包衣或胶囊壳中添加了光稳定剂，该光稳定剂含二氧化钛和至少一种额外的染料，选自红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。

8、但早在2020年2月18日，根据欧盟clp法规(ec)1272/2008的第14次修订文件，欧盟委员会已决定将二氧化钛分类为吸入致癌性类别2，并给了这一决定18个月的过渡期。欧盟要求欧洲药品管理局(ema)调查逐步停用二氧化钛的影响。这一要求是因为欧洲食品安全局认为将二氧化钛作为食品添加剂不再安全，根据目前的证据不排除有遗传毒性的可能。所以欧盟想调查二氧化钛在药品中是否可以被替换。ema调查后发现，医药行业很难脱离二氧化钛，原因是该辅料作为不透明剂和着色剂非常频繁地用于口服固体和半固体剂型，如片剂、胶囊、悬浮液等，包括许多基本药物，如抗生素、抗糖尿病药物。数据显示，片剂中有近70％的产品包含二氧化钛，胶囊的比例是24.47％。而且到目前为止，ema并没有发现有一种材料能真正替代二氧化钛。

9、因此，需要一种新的罗沙司他组合物，含有无毒无致癌性的遮光剂组成的包衣或胶囊壳，并且可将罗沙司他的光降解产物的含量降至0.2％(2000ppm)以下。

技术实现思路

1、通过大量研究，我们发现了罗沙司他胶囊的胶囊壳为红色或桔色时，加入氧化锌作为遮光剂，遮光效果好，相比于二氧化钛对人体致癌性较低。

2、本发明提供了一种罗沙司他胶囊，胶囊壳含有氧化锌和至少一种染料作为光稳定剂，所述胶囊壳呈现红色或桔色。

3、在一些实施方案中，所述胶囊壳呈现红色，胶囊壳中氧化锌含量w/w为2％～3％，染料总含量w/w≥2％，①染料由红色染料与黄色染料混合组成，或②仅采用红色染料。

4、在一些实施方案中，红色染料与黄色染料比例为；优选地，红色染料与黄色染料重量比例≥1:1，优选比例为1:1。

5、在一些实施方案中，红色染料选自红氧化铁、诱惑红、苋菜红、花青素、偶氮玉红、甜菜红、角黄素、胭脂红、赤藓红、荧光桃红、立索尔宝红、丽春红中的一种或多种，优选红氧化铁、诱惑红、苋菜红；黄色染料选自黄氧化铁、胡萝卜素、喹啉黄、核黄素、日落黄、酒石黄，优选黄氧化铁。

6、在一些实施方案中，所述胶囊壳呈现桔色，胶囊壳中氧化锌含量w/w为2％～3％，染料总含量w/w≥1.5％。

7、在一些实施方案中，所述胶囊壳呈现桔色，其中染料由黄氧化铁/诱惑红、黄氧化铁/红氧化铁/诱惑红、黄氧化铁/红氧化铁、黄氧化铁/日落黄组成，优选黄氧化铁/日落黄。

8、在一些实施方案中，黄氧化铁/日落黄重量比例为0.5～1:1。

9、在一些实施方案中，所述胶囊壳含有药用明胶。

10、进一步的，如上所述的罗沙司他胶囊，其特征在于胶囊填充物如下所示：

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13、本发明的有益效果：

14、本发明采用氧化锌替代二氧化钛作为遮光剂，避免罗沙司他产生光降解，进而确保其药效活性，同时避免二氧化钛带来的遗传毒性的风险。

技术特征：

1.一种罗沙司他胶囊，其特征在于，胶囊壳含有氧化锌和至少一种染料作为光稳定剂，所述胶囊壳呈现红色或桔色。

2.如权利要求1所述的罗沙司他胶囊，所述胶囊壳呈现红色，胶囊壳中氧化锌含量w/w为2％～3％，染料总含量w/w≥2％，①染料由红色染料与黄色染料混合组成，或②仅采用红色染料。

3.如权利要求2所述的罗沙司他胶囊，红色染料与黄色染料比例为；优选地，红色染料与黄色染料重量比例≥1:1，优选比例为1:1。

4.如权利要求2所述的罗沙司他胶囊，红色染料选自红氧化铁、诱惑红、苋菜红、花青素、偶氮玉红、甜菜红、角黄素、胭脂红、赤藓红、荧光桃红、立索尔宝红、丽春红中的一种或多种，优选红氧化铁、诱惑红、苋菜红；黄色染料选自黄氧化铁、胡萝卜素、喹啉黄、核黄素、日落黄、酒石黄，优选黄氧化铁。

5.如权利要求1所述的罗沙司他胶囊，所述胶囊壳呈现桔色，胶囊壳中氧化锌含量w/w为2％～3％，染料总含量w/w≥1.5％。

6.如权利要求1所述的罗沙司他胶囊，所述胶囊壳呈现桔色，其中染料由黄氧化铁/诱惑红、黄氧化铁/红氧化铁/诱惑红、黄氧化铁/红氧化铁、黄氧化铁/日落黄组成，优选黄氧化铁/日落黄。

7.如权利要求6所述的罗沙司他胶囊，黄氧化铁/日落黄重量比例为0.5～1:1。

8.如权利要求1所述的罗沙司他胶囊，所述胶囊壳含有药用明胶。

9.如权利要求1所述的罗沙司他胶囊，其特征在于胶囊填充物如下所示：

技术总结
本发明提供一种罗沙司他胶囊。本发明采用氧化锌替代二氧化钛作为遮光剂，避免罗沙司他产生光降解，进而确保其药效活性，同时避免二氧化钛带来的遗传毒性的风险。

技术研发人员：生丽丹,白培培,李兴亚,冯敏,杨欣欣,李少茹,唐琳,赫玉霞,张茜,尚爽
受保护的技术使用者：石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15