甘草查尔酮D在制备STING抑制剂中的用途

本申请属于医药，具体涉及一种甘草查尔酮d的新用途，更具体地，涉及其在制备sting抑制剂中的用途。

背景技术：

1、干扰素基因刺激因子(sting)是天然免疫信号通路环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cgas)-sting信号通路中重要的衔接蛋白。近年来研究表明，cgas-sting通路在许多炎症性疾病发病过程中发挥重要作用。cgas可以感受胞质中双链dna，催化atp和gtp形成环二核苷酸(cgamp)从而激活sting。多数情况下该通路的激活对宿主防御病原微生物感染以及抗肿瘤免疫等方面具有关键调控作用。然而，异常自身dna的积累或sting功能突变会引起该通路持续性激活，从而持续产生i型干扰素和促炎细胞因子，进而促进炎症和自身免疫性疾病的发生，如aicardi-goutières综合征(ags)、系统性红斑狼疮(sle)、sting相关性血管病变(savi)等。因此，sting被认为是一种很有前景的炎症免疫性疾病的治疗靶点，开发靶向sting蛋白的小分子抑制剂在炎症和自身免疫性疾病治疗方面具有重要的临床应用价值。

2、sting抑制剂主要包括共价抑制剂和非共价抑制剂两大类。共价抑制剂主要有硝基脂肪酸(no2-fa)和硝基呋喃(如c-176、c-178等)两大类，两者都可以共价结合sting跨膜区域第88或91位半胱氨酸来抑制棕榈酰化，从而阻断sting激活，其中硝基呋喃具有比硝基脂肪酸更强的选择性。此外，非共价抑制剂astin c、sn-011和四氢异喹啉衍生物能够竞争性结合sting，阻断环二核苷酸与sting的结合。sting抑制剂已被设计用于治疗自身免疫性疾病，并且正在陆续开发针对其他炎症性疾病的新型免疫疗法。

3、开发靶向sting蛋白的小分子抑制剂在炎症和自身免疫性疾病治疗方面具有重要的临床应用价值。但是近年来，已报道的sting抑制剂发现的种类很少，而且个别抑制剂具有种属特异性。本领域中仍需要发现针对人源和鼠源sting都有活性的小分子抑制剂，并进行药理活性评价，并且探索其在疾病模型中的应用。

技术实现思路

1、本发明所解决的技术问题是提供一种针对人源和鼠源sting均有活性的小分子抑制剂，并进行药理活性评价，丰富sting抑制剂的药物研发进程。

2、基于此，本发明进行了以下方面的研究：本申请中采用蛋白热迁移、表面等离子体共振以及等温滴定量热法等分子水平实验确证了甘草查尔酮d(licochalcone d)可以直接与sting蛋白特异性地结合。另外，在细胞水平上，本申请证实了licochalcone d可以特异性地阻断双链dna以及多种sting小分子激动剂刺激引起的sting信号通路激活，从而抑制i型干扰素和炎症细胞因子的分泌。此外，在trex1-/-小鼠中，证实了licochalcone d可以显著抑制炎症和自身免疫性疾病的特征。除此以外，本申请还进一步将licochalcone d应用于葡聚糖硫酸钠(dss)诱导的小鼠急性结肠炎的治疗上，结果显示licochalcone d对小鼠急性结肠炎也有显著的缓解作用。

3、一方面，本发明提供甘草查尔酮d(licochalcone d)在制备sting抑制剂中的用途。

4、在具体实施方式中，所述sting抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病。

5、在具体实施方式中，所述自身免疫性疾病包括aicardi-goutières综合征(ags)、系统性红斑狼疮等。在具体实施方式中，所述sting抑制剂可用于治疗炎症。

6、在具体实施方式中，所述sting抑制剂可用于治疗急性结肠炎。

7、本申请验证了licochalcone d直接作用于sting，并选择性地抑制dna感受通路cgas-sting信号通路的激活，使得i型干扰素和促炎细胞因子的表达下降，但是不影响其他模式识别受体通路，并且在过程中阻断了sting与tbk1之间的相互作用。

8、另一方面，本发明提供一种药物组合物在制备sting抑制剂中的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的甘草查尔酮d作为药物活性组分。

9、在具体实施方式中，所述sting抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病。

10、在具体实施方式中，所述自身免疫性疾病包括aicardi-goutières综合征(ags)、系统性红斑狼疮等。在具体实施方式中，所述sting抑制剂可用于治疗急性结肠炎。

11、再一方面，本发明提供甘草查尔酮d在制备用于与sting相关的自身免疫性疾病和炎症性疾病的药物中的用途。

12、在具体实施方式中，所述炎症性疾病为急性结肠炎。

13、有益效果

14、根据本申请的研究结果，licochalcone d有望被应用于sting介导的相关炎症免疫性疾病的治疗，并为后续靶向sting治疗相关炎症免疫性疾病的药物研发提供了借鉴。

技术特征：

1.甘草查尔酮d在制备sting抑制剂中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述sting抑制剂用于治疗自身免疫性疾病。

3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病包括aicardi-goutières综合征、系统性红斑狼疮。

4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述sting抑制剂用于治疗炎症。

5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述sting抑制剂用于治疗急性结肠炎。

6.一种药物组合物在制备sting抑制剂中的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的甘草查尔酮d作为药物活性组分。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述sting抑制剂用于治疗自身免疫性疾病。

8.根据权利要求6所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病包括aicardi-goutières综合征、系统性红斑狼疮。

9.根据权利要求6所述的用途，其中，所述sting抑制剂用于治疗急性结肠炎。

10.甘草查尔酮d在制备用于与sting相关的自身免疫性疾病和炎症性疾病的药物中的用途。

技术总结
本申请涉及甘草查尔酮D(Licochalcone D)在制备STING抑制剂中的用途。根据本发明，Licochalcone D可被应用于STING介导的相关炎症免疫性疾病的治疗，并且可被开发为治疗与STING相关的自身免疫性疾病和炎症性疾病的靶向药物。

技术研发人员：郑明月,蒋华良,张素林,张颖慧,刘亚丹,杨瑞瑞,陈立凡,常婕,樊子生,周敬怡,宋佳,胡洁
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15