一种降低盐酸雷尼替丁胶囊中杂质NDMA生成的方法与流程

本发明属于药物制剂，具体而言涉及一种降低盐酸雷尼替丁胶囊中杂质ndma生成的方法。

背景技术：

1、盐酸雷尼替丁是第二代h2-受体拮抗剂，1976年由英国普赖斯等人合成，1979年由布拉德肖阐明药理。1981年由葛兰素公司首次在英国推出片剂，商品名规格为75mg、150mg、300mg。主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾(zollinger-ellison)综合征及其他高胃酸分泌疾病。其抑酸强度比西咪替丁强5～8倍。

2、1983年6月盐酸雷尼替丁获美国fda批准上市。为1987年世界销量最大的处方药。已在全球上市，且开发有胶囊剂、片剂、泡腾片、颗粒剂、糖浆剂、注射剂等剂型。1995年盐酸雷尼替丁药物按非处方药于英美上市。是目前市场上最常见的抑酸抗溃疡药物之一。

3、我国最早于1986年由上海第六制药厂仿制成功。后续全国有多家药企仿制生产该药，目前国内现有盐酸雷尼替丁胶囊有428个文号，规格为0.15g(按雷尼替丁计)。另外还有片剂、泡腾颗粒、注射剂等剂型上市。

4、ndma即n-亚硝基二甲胺，又称二甲基亚硝胺，是一种半挥发性有机物，具有极强的肝脏毒性，属于2a类致癌物质。由于在2020年4月30日，欧洲药品管理局发布警示，雷尼替丁可通过其在胃肠道中的降解或者代谢导致额外的内源性ndma产生。12月4日，美国fda发布雷尼替丁事件更新文件，要求对雷尼替丁和尼扎替丁进行更多检测，作为fda为患者和消费者持续保证药品安全工作的一部分。目前全球范围内均要求对盐酸雷尼替丁药物的ndma进行相关研究、确定控制方法及控制要求。

技术实现思路

1、本发明的研究内容为：通过相关研究，确定关键问题，提供一种可降低盐酸雷尼替丁胶囊中杂质ndma产生的制备工艺，避免ndma在盐酸雷尼替丁胶囊制备过程中的产生，降低制剂ndma引起的风险。在保证盐酸雷尼替丁原料ndma含量低的条件，可控制ndma几乎无增加，并保证长期加速稳定性达到要求。

2、本发明是采用以下技术方案实现，其包括以下步骤：

3、(1)将盐酸雷尼替丁(活性成分)与粘合剂置于混合机中混合均匀；

4、(2)将混合后粉末通过干法制粒，得到颗粒；

5、(3)将颗粒与润滑剂置于混合机中进行混合；

6、(4)混合后颗粒灌装胶囊，即得盐酸雷尼替丁胶囊。

7、上述所述的胶囊内容物总重为168mg/粒-300mg/粒，所述的盐酸雷尼替丁、粘合剂、润滑剂的重量占比为：

8、盐酸雷尼替丁            60％～99％

9、粘合剂                  0.5％～30％，优选0.5％～10％

10、润滑剂                  0.25％～10％，优选0.5％～1.5％

11、上述中的盐酸雷尼替丁d50粒径为20-100μm，优选25-50μm。

12、所述的粘合剂种类包括玉米淀粉、聚维酮、羟丙纤维素、共聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或一种以上。

13、所述的润滑剂种类包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或一种以上。

14、步骤(2)干粉制粒所压大片片厚为0.1mm～0.2mm，干粉破碎筛网目数为10目～30目。

15、步骤(4)所述的灌装胶囊的胶囊壳型号为2#或3#。

16、所述的降低盐酸雷尼替丁胶囊ndma的制备方法，具体步骤如下：

17、(1)原辅料预处理：称取处方用量的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁，过筛网打散结块，备用；

18、(2)混合：将称量好的盐酸雷尼替丁和粘合剂置于三维混合机混合料桶中，设定混合时间和混合转速后，进行混合；

19、(3)干法制粒：设定干法制粒机送料速度35-45，压轮间隙0.1-0.2mm，压轮转速5-10rpm。将(2)中混合后物料通过干法制粒机压大片，所压大片粉碎过10～30目筛。

20、(4)将(3)中所得颗粒与处方量润滑剂置于三维混合机混合料桶中，设定混合时间和混合转速后，进行混合；

21、(5)将混合后颗粒加入胶囊灌装机中灌装，灌装产量为1500粒/分钟-2000粒/分钟。即得含ndma杂质低的盐酸雷尼替丁胶囊。

22、本发明将盐酸雷尼替丁、粘合剂、润滑剂等辅料采用干法制粒的方式进行制备，并灌装胶囊，通过ndma含量检测制粒样品所含ndma含量与采用的原料ndma含量水平相当，无明显增长。且影响因素放样过程中与原料ndma含量增长趋势一致。ndma的增长仅因为受热有所加快，这与报道的该药物中ndma增长与原料自身属性和温度有关的结论一致。

23、通常认为ndma的产生需要同时具备二甲胺和亚硝化试剂，盐酸雷尼替丁中的二甲胺主要来源于自身降解杂质，而亚硝化试剂据报道通过同位素追踪为雷尼替丁结构中的硝基，故雷尼替丁中的ndma产生途径是：药物结构中的硝基和二甲胺反应产生，机理暂时不明，均为内源性。具体降解路线可参考如下：

24、

25、盐酸雷尼替丁在湿热条件下极不稳定，易分解形成更多降解杂质，从而进一步增加ndma的含量。

26、因此，本发明采用干法制粒的方式，保证了灌装胶囊时所需的流动性，同时避免了在生产过程中受水分和热量的影响，有效降低ndma的产生风险。

27、与现有技术相比，本发明的优势在于如下：

28、(1)本发明制备的盐酸雷尼替丁胶囊与参比制剂体外溶出相似。

29、(2)本发明制备的盐酸雷尼替丁胶囊ndma含量低于参比制剂，与原料水平相当，未因工艺增长。

30、(3)本发明制备的盐酸雷尼替胶囊在影响因素、稳定性考察中ndma增长明显慢于参比制剂。

技术特征：

1.一种降低盐酸雷尼替丁胶囊中杂质ndma生成的方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁胶囊内容物总重为168mg/粒-300mg/粒。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁、粘合剂、润滑剂的质量百分比为：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的粘合剂、润滑剂的质量百分比为：

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的盐酸雷尼替丁d50粒径为20-100μm。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的粘合剂包括玉米淀粉、聚维酮、羟丙纤维素、共聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或一种以上。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的干法制粒所压大片片厚为0.1mm～0.2mm，干法破碎筛网目数为10目～30目。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的润滑剂包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或一种以上。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的胶囊壳型号为2#或3#。

技术总结
本发明公开了一种降低盐酸雷尼替丁胶囊中杂质NDMA生成的方法，将盐酸雷尼替丁、粘合剂采用干法制粒，再与润滑剂混合，最终将制备颗粒灌装入合适的胶囊壳中。本发明所述方法避免了湿法制粒的湿和热的影响，有效降低NDMA的产生。研究结果表明采用本发明所述方法制备的盐酸雷尼替丁胶囊中NDMA含量非常低，与盐酸雷尼替丁原料相比无明显增加。在保证溶出与参比制剂相似的条件下，影响因素和稳定性考察下制剂NDMA含量均非常低。

技术研发人员：朱雄,高盛凯,王艳宝,阚成琳,傅永迪
受保护的技术使用者：江苏晶立信医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16