氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，涉及氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂及其制备方法。

背景技术：

1、脱氢苯基阿夕斯丁类化合物(cmbt-001)属于1.1类海洋候选创新药物，是一种小分子微管蛋白靶向剂和gef-h1激活剂，主要用于治疗由化疗诱发的嗜中性白细胞减少症(cin)和非小细胞肺癌(nsclc)等疾病。通过对源于海洋焦曲霉菌aspergillus ustus的天然产物结构修饰得到的候选药物普那布林进行氘代改造，获得了一种氘代普那布林衍生物，暨cmbt-001。如附图1所示，该分子在普那布林结构中引入了一分子的氘。

技术实现思路

1、本发明提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂及其制备方法，主要用于治疗由化疗诱发的嗜中性白细胞减少症(cin)和非小细胞肺癌(nsclc)等疾病。通过临床前制剂处方研究显示，其终剂型为注射用浓溶液，包括氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5～15重量份，丙二醇800～1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500～1000重量份，5％葡萄糖注射液25000～51000重量份，并于6小时内注射完毕。

2、氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药具有通式(i)所示结构：

3、

4、其中r1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述r1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、c1-c24烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、c1-c24的酰基、c1-c24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、n-单取代或n,n-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、n-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；

5、r2为氢或氘，r3为氢或氘；

6、x1为氧或硫；

7、x2为-nh、氧或硫。

8、具体为：

9、(3z,6z)-3-苯基氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

10、(3z,6z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

11、(3z,6z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

12、(3z,6z)-3-苯基氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

13、(3z,6z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

14、(3z,6z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

15、(3z,6z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

16、(3z,6z)-3-(4-氟-2,3,5,6-四氘代苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

17、(3z,6z)-3-(4-氟-2,3,5,6-四氘代苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

18、(3z,6z)-3-(3-氟代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

19、(3z,6z)-3-(3-苯甲酰基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

20、(3z,6z)-3-(3-(4-氟苯甲酰基)苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

21、(3z,6z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

22、(3z,6z)-3-(3-甲氧基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；

23、或(3z,6z)-3-(3-三氟甲基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。

24、所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药10～15重量份，丙二醇1000～1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯700～1000重量份，5％葡萄糖注射液30000～51000重量份。

25、所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5～10重量份，丙二醇800～1200重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500～800重量份，5％葡萄糖注射液25000～45000重量份。

26、所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5重量份，丙二醇800重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500重量份，5％葡萄糖注射液25000重量份。

27、所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药15重量份，丙二醇1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1000重量份，5％葡萄糖注射液51000重量份。

28、所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药10重量份，丙二醇1200重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯750重量份，5％葡萄糖注射液38000重量份。

29、所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药13重量份，丙二醇1300重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯850重量份，5％葡萄糖注射液42000重量份。

30、氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

31、(1)取处方量丙二醇，加入脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药，60℃水浴搅拌溶解；

32、(2)加入处方量的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(kolliphor hs 15)，其中聚乙二醇15羟基硬脂酸酯需提前在60℃水浴预加热，搅拌混合均匀。

技术特征：

1.氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其终剂型为注射用浓溶液，包括氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5～15重量份，丙二醇800～1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500～1000重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液25000～51000重量份进行稀释。氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药具有通式(i)所示结构：

2.如权利要求1所述的脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其特征在于，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药10～15重量份，丙二醇1000～1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯700～1000重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液30000～51000重量份进行稀释后使用。

3.如权利要求1所述的脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其特征在于，按重量份计，包括氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5～10重量份，丙二醇800～1200重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500～800重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液25000～45000重量份进行稀释后使用。

4.如权利要求1所述的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其特征在于，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5重量份，丙二醇800重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液25000重量份进行稀释后使用。

5.如权利要求1所述的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其特征在于，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药15重量份，丙二醇1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1000重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液51000重量份进行稀释后使用。

6.如权利要求1所述的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其特征在于，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药10重量份，丙二醇1200重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯750重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液38000重量份进行稀释后使用。

7.如权利要求1所述的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂，其特征在于，按重量份计，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药13重量份，丙二醇1300重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯850重量份，将上述注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液42000重量份进行稀释后使用。

8.如权利要求1-7任一项所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗癌症；所述癌症为肺癌、胰腺癌、结肠癌和肝癌中的一种或多种。

9.氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，涉及氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的药物制剂及其制备方法。临床前制剂处方研究显示，其终剂型为注射用浓溶液，包括脱氢苯基阿夕斯丁类化合物原料药5～15重量份，丙二醇800～1500重量份，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯500～1000重量份。临床应用时，将该注射用浓溶液用5％葡萄糖注射液25000～51000重量份进行稀释，并于6小时内静脉滴注完毕。

技术研发人员：彭超,王世潇,丁忠鹏,谢良辉,李飞飞,李文保
受保护的技术使用者：深圳华大海洋科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15