一种促进软骨再生的小分子化合物的制作方法

本发明创造属于生物医药，开发一种新型促进软骨再生、保护软骨正常功能的小分子药物：蜂王浆酸（royal jelly acid，rja）或10-hydroxy-2-decenoic acid（10-hda）；分子式：c10h18o3；分子量：186.25；其分子结构见附图1。蜂王浆酸属于人类内源性代谢物，是蜂王浆的脂肪酸成分，具有促进神经元的生长和保护，减少焦虑样表型的作用。我们研究发现蜂王浆酸具有促进软骨再生和修复的作用，可以作为治疗骨关节炎的药物和维护软骨正常功能的营养制剂。本发明专利对蜂王浆酸的这一新型作用进行保护。

背景技术：

1、由于年龄、劳损、创伤、肥胖、炎症、代谢障碍、遗传等因素引发关节软骨损伤与退变、软骨细胞代谢的失衡是诱发骨关节炎（osteoarthritis, oa）的首要因素，也是骨关节类疾病的主要病理改变。oa作为一种最常见的关节炎，是由多种因素引起的关节软骨纤维化、皲裂、脱失而导致的、以关节疼痛为主要症状的关节退行性疾病，是人类机体老龄化，机体自然调节机制减弱、平衡失调的结果。随着我国老龄化进程的加快，oa发病率呈逐渐上升趋势，其越来越成为影响老年人生活质量的重大问题，给患者、家庭和社会造成巨大的经济负担。研究表明，在50岁以上人群中，oa可导致长期残疾，最终致死率高达53%。因此，oa是未来几十年将要面临的一项重大公共卫生挑战。

2、oa的病理研究结果显示，关节软骨损伤是其最重要的病理改变，主要表现为关节软骨的降解、软骨细胞的凋亡、细胞外基质（extracellular matrix，ecm）的进行性降解等，其他病理特征还包括骨的过度生长（如形成骨赘和软骨下骨的增厚）、滑膜增生等。因此，如何修复关节软骨损伤、促进软骨再生，是目前oa治疗的重点和难点。研究证明软骨由于其无血管、无神经的特殊性，受到损伤后几乎不具有自我修复的能力，伴随着软骨的损伤和退变，会引起进行性的组织缺失和功能障碍，导致退行性的骨关节病变；因此，软骨损伤与再生修复一直是当前研究领域重点关注的科学问题。

技术实现思路

1、为解决背景技术中的问题，本发明提供一种治疗骨关节炎和维持软骨生物活性功能的小分子化合物，即10-羟基-2-癸烯酸（10-hydroxy-2-decenoic acid，10-hda）。所选动物模型为小鼠骨关节炎dmm（内侧半月板失稳术）模型，所选代表细胞为人软骨细胞系c28i2。通过研究发现，10-hda首先可显著促进软骨细胞的生长增殖和软骨合成代谢（附图2,3,4），同时具有调节与软骨细胞增殖、软骨合成代谢相关基因表达的功能（附图4,5,6）；其次，在小鼠dmm模型中明显延缓oa导致的软骨降解、缓解oa相关的软骨降解、疼痛等症状（附图7,8），表明10-hda在体外和体内对oa均具有潜在的延缓作用。此外，我们首次发现和验证了蜂王浆酸在真核细胞中的作用靶点天冬氨酸 β-羟化酶（aspartyl/asparaginylbeta-hydroxylase，asph），asph作为10-hda调控软骨细胞的一个新的靶点被分离出来，并且10-hda对软骨细胞的调节作用依赖于asph。因此，10-hda可作为一种调控软骨细胞再生与增殖、软骨合成代谢及缓解oa疼痛的小分子靶向药物，为临床上骨关节炎和软骨保护提供一种新的靶向治疗策略。

技术特征：

1.一种新型小分子药物蜂王浆酸在促进软骨再生、保护软骨功能、治疗骨关节炎等退行性疾病中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：通过口服饲喂或关节腔注射都具有软骨再生修复及抗炎作用的小分子药物，调控软骨细胞增殖与合成分解代谢。

3.此发明属于医药卫生领域，可以直接应用于软骨修复、骨外科或创伤修复等临床和基础医学领域。

4.权利要求1的小分子药物在制备保护软骨功能、治疗骨关节炎等相关疾病的药物用途。

技术总结
本发明公开了蜂王浆酸通过靶向ASPH在促进软骨再生修复、保护软骨功能、治疗骨关节炎中的作用，涉及生物医药领域。本发明通过灌胃饲喂和关节腔注射蜂王浆酸治疗小鼠OA模型，从软骨合成分解代谢、软骨细胞存活、衰老等多个方面，系统的评估了蜂王浆酸对OA的直接疗效，并验证了ASPH是蜂王浆酸在促进软骨再生修复、维护软骨正常功能的作用靶点。本发明的蜂王浆酸能够促进软骨细胞增殖、促进软骨合成代谢，降低分解代谢，修复软骨组织，保护软骨稳态，从而促进软骨再生修复、维持软骨正常功能、改善骨关节炎。

技术研发人员：郭风劲
受保护的技术使用者：郭风劲
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12