含雄激素的皮下植入物及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，具体而言，涉及一种皮下植入物及其制备方法。

背景技术：

1、男性雄激素缺乏症是指由于下丘脑-垂体-性腺轴的某些部位发生病变不能产生正常生理水平的雄激素的一种疾病，其病因可分为原发性雄激素缺乏症(睾丸功能不全)、继发性雄激素缺乏症(下丘脑-垂体功能不全)和中老年男性部分雄激素缺乏症(男性更年期)。据who统计数据显示，全世界有超4亿男性正经历着雄激素缺乏问题的困扰，大约有39％的40岁以上男性具有雄激素缺乏问题，其体内睾酮以每年1％～2％的比例下降。

2、雄激素低于正常水平会带来一系列生理病理变化：(1)在性症状方面，常表现为第二性征发育不全、类阉症、无精症、性欲低、性能力差、勃起功能障碍等；(2)在心理症状方面，常表现为抑郁烦躁、神经紧张、睡眠障碍、注意力不集中、记忆力低下等；(3)在体征症状方面，常表现为靶器官萎缩(如睾丸体积变小、腋毛和阴毛脱落)、骨密度下降、骨骼肌体积和力量减低、内脏脂肪量增加和体重指数增加。这导致男性雄激素缺乏症患者得心血管疾病、ⅱ型糖尿病、骨质疏松症、内分泌疾病、前列腺疾病等疾病的几率增加，严重影响生活质量。

3、针对此类患者，临床上主要采取激素替代治疗的方案，即通过补充激素来治疗激素分泌减退或缺乏所引起的疾病的治疗方法来缓解与缺少雄激素相关的健康问题。常见的激素疗法给药方式分为口服途径、肌肉注射途径、经皮途径(如口腔黏膜制剂，凝胶、软膏、阴囊和非阴囊贴剂等剂型)和皮下植入途径。

4、口服制剂存续时间最长，涉及范围最广，但存在以下缺点：(1)服药频率高，患者依从性低。(2)需频繁给药，血清中药物浓度波动较大。(3)有些口服制剂存在肝毒性，如氟氧甲酮和甲基睾酮。

5、肌肉注射途径可以避免肝脏首过效应，但有些注射剂如睾酮注射剂会产生一种非生理的血清睾酮水平，在注射后迅速达到峰值，然后在两周内逐渐下降。

6、经皮途径存在如下不足：(1)口腔黏膜制剂如睾酮颊含片，是贴在牙龈与上唇交界处，在口腔内持续12小时释放，通过口腔黏膜吸收进入血液，再直接输送至上腔静脉，但会导致患者味觉改变并刺激牙龈。(2)凝胶和软膏类药剂使用频率较高，使用剂量和皮上使用面积未能标准化，患者难以把控用量，且可能会沾到伴侣或孩子身上，给他人健康带来威胁。(3)贴剂在此基础上不断优化，用药频率降低且药物释放相对稳定，但长期使用容易产生皮肤刺激问题，同时贴剂对皮肤湿度有一定要求，其附着力随使用时间变长而逐渐减弱。

7、皮下植入途径相较而言能够提供更低、更稳定的血清雄激素水平，同时给药周期较长，但持续的雄激素释放会带来一些明显的副作用，比如人体中的5-α还原酶能将体内吸收的睾酮转化为双氢睾酮(dht)，dht是一种比睾酮更有效的雄激素，睾酮的作用在产生dht的组织中被放大，容易导致前列腺增生甚至前列腺癌；男性体内的芳香化酶会将一些雄激素转化为雌激素，导致男性乳房发育，并通过负反馈使得性腺激素水平过低，可能会暂时抑制睾丸生精功能,造成无精子症或严重少精子症，同时也有研究表明会增加冠心病的风险。因此在临床上需要一种能够持续给药，同时副作用较小的给药方式。

技术实现思路

1、本发明一方面在于提供一种皮下植入物，该皮下植入物能够持续补充雄激素，同时副作用较小。

2、本申请的皮下植入物，整体呈柱状结构；包括外壳和内核，外壳包括雄激素和可降解聚合物，内核包括酶抑制剂和可降解聚合物，具体的酶抑制剂包括5-α还原酶抑制剂和芳香化酶抑制剂。

3、雄激素包括天然雄激素和合成雄激素，天然雄激素包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮；合成雄激素包括甲基睾丸素、丙酸睾丸素、庚酸睾酮和十一酸睾酮。本申请的雄激素选自其中的一种或多种。

4、5-α还原酶抑制剂可分为天然5-α还原酶抑制剂、合成甾体类5-α还原酶抑制剂和合成非甾体类5-α还原酶抑制剂。其中，天然5-α还原酶抑制剂包括锯棕榈、肉豆蔻、香水莲花、油茶蒲、鹰嘴豆、车前子、紫檀、莲子心、油菜花粉、灵芝、葛花、何首乌和红参等提取物。合成甾体类5-α还原酶抑制剂包括非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺等。合成非甾体类5-α还原酶抑制剂包括爱普列特等。本申请的5-α还原酶抑制剂选自其中的一种或多种。

5、芳香化酶抑制剂可分为天然芳香化酶抑制剂、合成甾体类芳香化酶抑制剂和合成非甾体类芳香化酶抑制剂。其中，天然芳香化酶抑制剂包括黄酮类化合物如黄酮、异黄酮、二氢黄酮和白杨素等、色酮和氧杂蒽酮类化合物、香豆素类化合物、倍半萜烯内酯、白藜芦醇、木酚素等。合成甾体类芳香化酶抑制剂包括睾内酯、福美司坦和依西美坦等。合成非甾体类芳香化酶抑制剂包括氨鲁米特、阿那曲唑和来曲唑等。本申请的芳香化酶抑制剂选自其中的一种或多种。

6、在一些实施方式中，雄激素与5-α还原酶抑制剂的质量比为5:1～20:1；

7、或者可选择的，雄激素与芳香化酶抑制剂的质量比为40:1～80:1。

8、可降解聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物(plga)，具体为封端plga聚合物的混合物。

9、在一些实施方式中，外壳的plga为酯基封端和羧基封端的plga聚合物的混合物，其中酯基封端plga聚合物和羧基封端plga聚合物的质量比为1:10～10:1，内核的plga为羧基封端plga聚合物。

10、在一些实施方式中，外壳plga中丙交酯(la)和乙交酯(ga)的质量百分含量比为75:25，内核plga中丙交酯(la)和乙交酯(ga)的质量百分含量比为50:50。

11、外壳中雄激素与plga的质量百分含量比为60:40，内核中酶抑制剂和plga的质量百分含量比为65:35。

12、在一些实施方式中，皮下植入物还包括释放增强剂。

13、可选择的，释放增强剂包括羟丙基纤维素、聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或多种。

14、本发明的另一方面还提供了皮下植入物的制备方法：

15、首先将雄激素、酶抑制剂和可降解聚合物分别过80～200目筛备用，具体的酶抑制剂包括5-α还原酶抑制剂和芳香化酶抑制剂；

16、其次加热柱塞式挤出机料桶；

17、然后将雄激素和可降解聚合物混合均匀后放入料斗一压实，将酶抑制剂和可降解聚合物混合均匀后放入料斗二压实；

18、最后两个料斗同时挤出，得到的挤出物为柱状结构，更具体的为棒状结构或圆柱体结构。

19、可选择的，挤出速度为2～4mm/min，压力为400～500mpa。

20、进一步的，柱塞式挤出机料桶加热至80℃。

技术特征：

1.一种皮下植入物，其特征在于，包括外壳和内核，外壳包裹在内核的外侧，整体呈柱状结构；所述外壳包括雄激素和可降解聚合物，所述内核包括酶抑制剂和可降解聚合物，所述酶抑制剂包括5-α还原酶抑制剂和芳香化酶抑制剂。

2.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雄激素包括睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、甲基睾丸素、丙酸睾丸素、庚酸睾酮、十一酸睾酮中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述5-α还原酶抑制剂包括锯棕榈提取物、肉豆蔻提取物、香水莲花提取物、油茶蒲提取物、鹰嘴豆提取物、车前子提取物、紫檀提取物、莲子心提取物、油菜花粉提取物、灵芝提取物、葛花提取物、何首乌提取物、红参提取物、非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺、爱普列特中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述芳香化酶抑制剂包括黄酮、异黄酮、二氢黄酮、白杨素、色酮和氧杂蒽酮类化合物、香豆素类化合物、倍半萜烯内酯、白藜芦醇、木酚素、睾内酯、福美司坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雄激素与所述5-α还原酶抑制剂的质量比为5:1～20:1。

6.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雄激素与所述芳香化酶抑制剂的质量比为40:1～80:1。

7.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述可降解聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物。

8.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述外壳中的雄激素和丙交酯-乙交酯共聚物的质量百分含量比为60:40，所述内核中的所述酶抑制剂和丙交酯-乙交酯共聚物的质量百分含量比为65:35。

9.根据权利要求7所述的皮下植入物，其特征在于，所述外壳中的丙交酯-乙交酯共聚物为酯基封端和羧基封端混合物，其中丙交酯-乙交酯的质量百分含量比为75:25，酯基封端-羧基封端的质量之比为1:10～10:1。

10.根据权利要求7所述的皮下植入物，其特征在于，所述内核中的丙交酯-乙交酯共聚物为羧基封端共聚物，其中丙交酯-乙交酯的质量百分含量比为50:50。

11.一种权利要求1所述的皮下植入物的制备方法，其特征在于，

12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，挤出速度为2～4mm/min，压力为400～500mpa。

技术总结
本发明涉及一种激素替代疗法的皮下植入物，包括外壳和内核，外壳包裹在内核的外侧，整体呈柱状结构；外壳包括雄激素和可降解聚合物，内核包括酶抑制剂和可降解聚合物，酶抑制剂包括5‑α还原酶抑制剂和芳香化酶抑制剂。植入体内开始外壳雄激素每日连续稳定释放固定量药物，随着外壳部分药物的溶解扩散和材料的降解，内核活性药物在给药一定时间后，逐步缓慢释放，实现单个植入物中两种活性物质的序贯联合给药。

技术研发人员：全丹毅,翟存惠
受保护的技术使用者：江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12