本申请涉及生物,具体涉及一种治疗肝纤维化的方法及其相关应用。
背景技术:
1、肝纤维化是慢性肝病常见且关键的病理过程,可恶化为肝硬化,甚至恶化为危及生命的肝细胞癌。目前,病因治疗是肝纤维化的主要方法,如抗病毒药物、戒酒和减重等。然而,病因治疗效果有限。肝移植是目前唯一可治愈肝硬化的方法,但存在成本高、器官短缺和免疫排斥等风险,很难应用于多数肝硬化患者。因此,迫切需要寻找治疗肝纤维化的有效药物。
2、肝纤维化以肝星状细胞活化产生胶原和细胞外基质的过度积聚为特征。肝星状细胞可活化为肌成纤维细胞,迁移到受损部位,并分泌细胞外基质应对损伤。肝星状细胞的激活被认为是肝纤维化发展的中心环节。参与激活肝星状细胞相关的信号分子有很多,包括转化生长因子β(transforming growth factor,tgfβ)、血小板衍生生长因子和结缔组织生长因子等。tgfβ信号通路在肝纤维化的发展中起着至关重要的作用,tgfβ1可与tgfβii型受体(tgfβr2)结合,进而招募tgfβi型受体(tgfβr1),随后tgfβr2使tgfβr1发生磷酸化。然后,活化的tgfβr1磷酸化下游smad2和smad3,与smad4结合;smad2、smad3和smad4的复合物迁移到细胞核中,与多种转录因子相互作用调节胶原蛋白表达。
3、因此,tgfβr2被认为是介导tgfβ1信号通路中的一个重要蛋白,是开发治疗肝纤维化药物的重要靶点。既往研究表明,抑制tgfβr2的表达和外源性补充tgfβr2均能有效缓解肝纤维化。虽然已有既往研究探索抗肝纤维化的药物,但目前临床中尚无有效的化学或生物药物治疗肝纤维化。
4、20世纪,通过还原麦角胺中的不饱和键,合成了二氢麦角胺(dihydroergotamine,dhe)。1945年,首次用于治疗偏头痛,1946年获得批准。二氢麦角胺的化学结构与许多天然神经递质相似,包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和血清素。此外,二氢麦角胺可以与各种受体结合,是5-ht1b、5-ht1d和5-ht1f受体的激动剂,同时也可与5-ht1a和5-ht2a受体结合。研究表明,二氢麦角胺除了目前的临床适应症外,还存在其他潜在作用,如调节去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和多巴胺能神经传递;还可与人血清白蛋白紧密结合,调节许多药物的活性和半衰期;此外还具有与toll样受体4相关缺血性脑卒中的潜在治疗作用。
5、本申请旨在二氢麦角胺与tgfβr2的结合可以通过与tgfβ1竞争结合细胞膜上的tgfβr2并阻断tgfβ1/smad信号通路,从而达到抗肝纤维化的作用。
6、tgfβr2在肝纤维化的进展中起着至关重要的作用。本申请利用分子对接方法从fda批准的药物中鉴定一种靶向tgfβr2的抗纤维化药物。同时还通过体外和体内实验验证了针对tgfβr2的抗纤维化药物的有效性,并探讨了其治疗肝纤维化的作用机制。
技术实现思路
1、本申请是基于发明人的下列发现而完成的:一种tgf-β信号通路抑制剂能够通过与tgf-β受体结合,从而抑制tgf-β信号通路以及肝纤维化相关基因的表达,降低肝组织器官的纤维化程度,进而完成了本申请。
2、因此,在一个实施方案中,本申请涉及一种tgf-β信号通路抑制剂在治疗肝纤维化中的应用。
3、在一个实施方案中,本申请还涉及一种tgf-β信号通路抑制剂在抑制肝星状细胞活化中的应用。
4、在一个实施方案中,本申请所述tgf-β信号通路抑制剂为下式化合物,其分子式为c33h37n5o5:
5、
6、在一个实施方案中,所述肝纤维化为酒精性肝炎引起的肝纤维化、病毒性肝炎引起的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化、毒素或药物引起的肝纤维化、自身免疫性肝病引起的肝纤维化、肝淤血引起的肝纤维化、遗传代谢性疾病引起的肝纤维化或者其他病因引起的肝纤维化。
7、本申请提供了一种可以用于肝纤维化治疗的化合物。
8、在一个实施方案中,本申请提供的一种组合物包括多种tgf-β信号通路抑制剂。
9、在一个实施方案中,在所述组合物中,二氢麦角胺为10~100mg/kg,优选为20~80mg/kg,更优选为24.6~61.5mg/kg,(e)-sis3为1~60mg/kg,优选为5~30mg/kg,更优选为6.15~24.6mg/kg,alk5-in-28为1-~30mg/kg,优选为5~15mg/kg,更优选为6.15~12.3mg/kg。
10、本申请还提供了所述化合物或其组合物的给药方式可以为灌胃或口服。
11、通过使用tgf-β信号通路抑制剂二氢麦角胺结合tgf-β上的受体tgfβr2,抑制了tgf-β信号通路,进而抑制了肝星状细胞的活化与增殖,最终达成治疗肝纤维化的目的。本申请的方法只需单个小分子或单因素处理,操作简单,重复性好,可作为提高哺乳动物在病变损伤过程中抑制肝组织、器官纤维化的一种新方法。
1.一种tgf-β信号通路抑制剂在治疗肝纤维化中的应用。
2.一种tgf-β信号通路抑制剂在抑制肝星状细胞活化中的应用。
3.一种tgf-β信号通路抑制剂在制备用于治疗肝纤维化的药物或试剂中的应用。
4.一种tgf-β信号通路抑制剂在制备用于治疗由肝星状细胞活化引起的疾病的药物或试剂中的应用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的应用,其特征在于,所述tgf-β信号通路抑制剂是通过与tgf-β受体结合来抑制tgf-β信号通路的抑制剂。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述tgf-β信号通路抑制剂为二氢麦角胺,(e)-sis3,alk5-in-28中的一种或多种。
7.如权利要求1或3所述的应用,其特征在于,所述肝纤维化为酒精性肝炎引起的肝纤维化、病毒性肝炎引起的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化、毒素或药物引起的肝纤维化、自身免疫性肝病引起的肝纤维化、肝淤血引起的肝纤维化、遗传代谢性疾病引起的肝纤维化或者其他病因引起的肝纤维化。
8.一种组合物,其特征在于,包含多种tgf-β信号通路抑制剂。
9.根据权利要求8所述的组合物,其特征在于,以所述组合物中的tgf-β信号通路抑制剂,二氢麦角胺为10~100mg/kg,优选为20~80mg/kg,更优选为24.6~61.5mg/kg,(e)-sis3为1~60mg/kg,优选为5~30mg/kg,更优选为6.15~24.6mg/kg,alk5-in-28为1-~30mg/kg,优选为5~15mg/kg,更优选为6.15~12.3mg/kg。
10.如权利要求9所述的组合物,其是用于治疗肝纤维化或抑制肝星状细胞活化。
11.如权利要求10所述的组合物,其特征在于,所述组合物的给药方式选自灌胃或口服。