一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法与应用

本公开涉及医药制品，尤其涉及一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法与应用。

背景技术：

1、目前癌症是威胁人类健康的最大杀手，临床上对癌症治疗的常规方法包括手术切除、放疗、化疗或以上方案组合疗法，其中化疗属于是临床首选的治疗方案之一，然而，传统化疗药物靶向性差，对正常细胞有毒副作用。

2、在肿瘤发生和转移过程中，肿瘤细胞所处的内部和外部环境的关系，即为肿瘤微环境(tme)，tme相对缺氧，过氧化氢(h2o2)和谷胱甘肽(gsh)含量较高，这些因素一定程度上阻碍了常规方法的治疗效果。

3、近年来，铁死亡作为一种新兴的癌症治疗途径引起了广泛关注，铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，主要依赖于铁介导的氧化损伤和随后的细胞膜损伤，最终由过度的脂质过氧化引起死亡。通过增加细胞内铁离子(fe3+)或其他具有氧化性的金属离子(如cu2+)增加羟基自由基(·oh)的产生或者通过减少gsh引起gpx4的失活以诱导脂质过氧化，最终导致肿瘤细胞铁死亡。因此，开展基于多种疗法与铁死亡相结合的治疗方式，在临床的癌症治疗中优势更为明显。

4、目前，基于铁死亡的肿瘤治疗主要是设计纳米酶材料，通过增加细胞内亚铁离子的浓度，提高·oh产生的速率和数量，进而引发铁死亡，但是目前已报道的纳米酶材料在肿瘤部位难以富集，纳米酶催化活性不足。

技术实现思路

1、本公开提供了一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法与应用，以至少解决现有技术中存在的以上技术问题。

2、根据本公开的第一方面，提供了一种肿瘤靶向复合纳米酶材料，在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)，形成核壳结构，再将氧化透明质酸键合至核壳结构表面，再装载化疗药物，制得肿瘤靶向复合纳米酶材料，所述磁性纳米粒子为多金属构成的磁性纳米材料。

3、在一可实施方式中，所述磁性纳米粒子为铁酸锌纳米酶或铁酸铜纳米酶。

4、根据本公开的第二方面，提供了一种肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，所述方法包括：

5、备磁性纳米粒子；

6、在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)，得到znfe2o4@uio66-nh2(cu)，再将znfe2o4@uio66-nh2(cu)逐滴加入至柠檬酸钠水溶液中，60-100℃反应5-60min，冷却至室温后，继续搅拌；离心分离得到znfe2o4@uio66-nh2(cu)-cit；

7、制备氧化透明质酸，并将氧化透明质酸溶于缓冲溶液中；

8、将znfe2o4@uio66-nh2(cu)-cit分散于缓冲溶液中，再逐滴加入至氧化透明质酸溶液中；将混合溶液ph调节为11-13，反应1-3h后，再将ph调节为7.4，避光搅拌，离心收集，得到肿瘤靶向复合纳米酶材料。

9、在一可实施方式中，所述制备磁性纳米粒子，包括：

10、将铁和另一金属的可溶性金属盐、表面活性剂、还原剂及醇溶液混合均匀置于反应釜中，在180-220℃下反应10-15h，其中另一金属为锌或铜；

11、将反应得到的产物依次用纯水和无水乙醇洗涤，再离心、真空干燥，得到磁性纳米粒子。

12、在一可实施方式中，所述铁与另一金属的物质的量之比为1:1-4。

13、在一可实施方式中，所述表面活性剂为二水合柠檬酸钠，所述还原剂为乙酸钠。

14、在一可实施方式中，所述醇溶液为二乙二醇。

15、在一可实施方式中，所述在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)，得到znfe2o4@uio66-nh2(cu)，包括：

16、将磁性纳米粒子分散在3-巯基丙酸溶液中，然后用超纯水和乙醇洗涤；

17、将磁性纳米粒子加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中超声分散，然后加入锆盐、铜盐乙酸、2-氨基对苯二甲酸搅拌均匀；

18、将搅拌均匀的混合物倒入聚四氟乙烯高压釜中，在80-120℃下反应12-36h

19、反应后的产品离心收集，用n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和无水乙醇冲洗并真空干燥，得到znfe2o4@uio66-nh2(cu)。

20、在一可实施方式中，铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)中，锆离子与铜离子的物质的量之比为1:1-4。

21、根据本公开的第三方面，提供了一种肿瘤靶向复合纳米酶材料在肿瘤靶向药物中的应用或在mir造影剂中的应用。

22、本发明公开的一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法和应用，通过在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)，形成核壳结构，再将氧化透明质酸吸附至核壳结构表面，再装载化疗药物，制得肿瘤靶向复合纳米酶材料。本发明利用磁性纳米粒子的磁性，通过物理作用发挥靶向性，利用体外磁场效应引导化疗药物在体内定向移动和定位集中，将纳米粒子富集到肿瘤部位。并通过对纳米粒子表面修饰氧化透明质酸，在cd44分子介导下将与氧化透明质酸偶联的纳米粒子转运入肿瘤细胞内。由于肿瘤弱酸微环境特点，氧化透明质酸与纳米粒子形成的酸敏感席夫碱键特异性断裂，实现双靶向的精准释药。另外复合纳米酶将h2o2催化为有毒的·oh引起肿瘤细胞的凋亡，消耗谷胱甘肽(gsh)，抑制体内抗氧化系统，减少对活性氧(ros)的消耗，通过多价态金属离子的循环，产生级联放大的酶促反应，达到对肿瘤的最大杀伤效果。

23、应当理解，本部分所描述的内容并非旨在标识本公开的实施例的关键或重要特征，也不用于限制本公开的范围。本公开的其它特征将通过以下的说明书而变得容易理解。

技术特征：

1.一种肿瘤靶向复合纳米酶材料，其特征在于，在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)，形成核壳结构，再将氧化透明质酸键合至核壳结构表面，再装载化疗药物，制得肿瘤靶向复合纳米酶材料，所述磁性纳米粒子为多金属构成的磁性纳米材料。

2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料，其特征在于，所述磁性纳米粒子为铁酸锌纳米酶或铁酸铜纳米酶。

3.根据权利要求1-2任一项所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述制备磁性纳米粒子，包括：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述铁与另一金属的物质的量之比为1:1-4。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂为二水合柠檬酸钠，所述还原剂为乙酸钠。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述醇溶液为二乙二醇。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)，得到znfe2o4@uio66-nh2(cu)，包括：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，铜离子掺杂金属有机框架材料uio66-nh2(cu)中，锆离子与铜离子的物质的量之比为1:1-4。

10.一种根据权利要求1-2任一项所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料在肿瘤靶向药物中的应用或在mir造影剂中的应用。

技术总结
本公开提供了一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法与应用，在磁性纳米粒子表面原位生长铜离子掺杂金属有机框架材料UiO66‑NH<subgt;2</subgt;(Cu)，形成核壳结构，再将氧化透明质酸键合至核壳结构表面，再装载化疗药物，制得肿瘤靶向复合纳米酶材料。本发明利用磁性纳米粒子的磁性，通过物理作用发挥靶向性，将纳米粒子富集到肿瘤部位。进一步通过对纳米粒子表面修饰氧化透明质酸，在CD44分子介导下将与氧化透明质酸偶联的纳米粒子转运入肿瘤细胞内，实现双靶向的精准释药。另外复合纳米酶将H<subgt;2</subgt;O<subgt;2</subgt;催化为有毒的·OH引起肿瘤细胞的凋亡，消耗GSH，抑制体内抗氧化系统，减少对ROS的消耗，通过多价态金属离子的循环，产生级联放大的酶促反应，达到对肿瘤的最大杀伤效果。

技术研发人员：吴锡龙,要灿,吴云娣
受保护的技术使用者：海南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13