一种制备法莫替丁注射液的方法与流程

本发明属于药物制备，具体涉及一种制备法莫替丁注射液的方法。

背景技术：

1、法莫替丁是第三代h2受体拮抗剂，该药具有对h2受体亲和力高的特点，对胃酸分泌有明显的抑制作用，对基础分泌及因给予各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶增加有抑制作用，其作用强度比西咪替丁强30多倍，比雷尼替丁强6-10倍。用于治疗上消化道出血(消化性溃疡，急性应激性溃疡，出血性胃炎)、zollinger-ellison综合征、创伤应激(手术后需要集中管理的大手术、需要重症监护的脑血管障碍、头部外伤、多器官衰竭、大范围烧伤)引起的上消化道出血的抑制、麻醉前给药，注射液为无色至微黄色的澄明液体，储存需要避光密闭保存。

2、法莫替丁为白色或略呈黄白色结晶，无臭、味略苦，易溶于二甲基甲酰胺或冰醋酸，难溶于甲醇，极难溶于水、乙腈、无水乙醇或丙酮，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

3、由于法莫替丁溶解度差，且溶于水后稳定性极差，不溶于冷水，一般用酸性溶液助溶使其溶解。但法莫替丁在酸性环境中稳定性差，在中性溶液中较为稳定。法莫替丁常见剂型为片剂、胶囊剂、注射剂等。法莫替丁口服制剂的生物利用度仅为39％-50％，故临床常选用其生物利用度为100％的注射剂，目前注射剂皆为小针剂。

4、法莫替丁注射液对ph敏感，由于稳定性与溶解度等诸多问题，法莫替丁注射液的澄清度与颜色项目较难控制。在《中国药典》2020年版二部“法莫替丁注射液”中规定其颜色与黄色3号标准比色液比较不得更深，ph为5.0-6.0。

5、中国专利cn100438871c公开了一种法莫替丁注射液，其公布的处方(2ml:20mg)信息如下：

6、

7、中国专利cn100438871c中法莫替丁注射液的制备方法具体为：

8、在法莫替丁10g、烟酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水约750ml及100mg/rnl的乳酸水溶液70ml和1n氢氧化钠溶液30ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，边将氮气向药液中通气、边加入抗坏血酸1g、使之溶解，加入适量的ln氢氧化钠溶液使ph为5.8。再加入注射用水使总量为1000ml,得到ph5.8、室温下运动粘度1.09厘泊的注射液。

9、将该注射液用常法除菌过滤后注入安剖中，空间部用氮置换后将安剖熔封，制得注射液(参见实施例13)。

10、然而，由于上述法莫替丁注射液配方中包含乳酸，本发明人发现上述制备方法获得的法莫替丁注射液的稳定性(包括注射剂性状、颜色、ph值等)尚待改进。因此，需要寻找一种制备方法使法莫替丁注射剂可以长时间保持稳定，尤其是ph值。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种改进的制备法莫替丁注射液的方法，所述制备方法使得制备得到的法莫替丁注射液可以长时间保持稳定，尤其是ph值波动幅度较小。

2、因此，本发明提供一种制备法莫替丁注射液的方法，所述法莫替丁注射液包含乳酸，其特征在于，所述方法包括预处理所述乳酸，使其中的聚乳酸转变为游离单乳酸步骤。

3、本发明所述的法莫替丁注射液的配方(2ml:20mg)如下：

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5、根据一个优选的实施方案，所述预处理所述乳酸的步骤可以包括加热所述乳酸。

6、根据一个特别优选的实施方案，所述预处理所述乳酸的步骤包括：

7、1)将乳酸溶于水中获得乳酸水溶液；

8、2)加热所述乳酸水溶液，使乳酸水溶液中的聚乳酸转变为游离单乳酸；

9、其中在步骤1)或步骤2)后将乳酸水溶液转移至配液罐中。

10、上述步骤1)中所述乳酸水溶液(此处为注射用水)中乳酸的浓度不小于0.35重量％。

11、根据一个优选的实施方案，加热乳酸水溶液的处理方法可以采用本领域技术人员熟知的任何已知方法进行，只要使得其中游离单乳酸含量不低于总乳酸的80％，优选83％即可。所述加热乳酸水溶液的处理方法可以包括高温长时间或高温高压短时间加热处理，以使乳酸水溶液中的聚乳酸转变为游离单乳酸。所述加热处理可以沸水浴形式进行。

12、例如，所述加热可以是在至少90℃的温度下进行至少6小时，优选至少8小时。或者，所述加热也可以是在高温如120℃下进行至少1小时。

13、根据一个优选的实施方案，当所述加热在例如超过130℃下进行时，选择在步骤2)后将乳酸水溶液转移至配液罐中，以防止配液罐的材料发生变化。

14、根据一个优选的实施方案，加热所述乳酸水溶液直到所述游离单乳酸的含量不低于总乳酸含量的89重量％。

15、根据另一个优选的实施方案，所述配液罐为非不锈钢材料制成。采用非不锈钢配液罐可降低高温处理乳酸水溶液时金属离子溶出，而金属离子溶出将导致后续配制的法莫替丁注射液在贮存过程中颜色加深，维生素c含量显著下降，且活性成分降解较快。

16、根据另一个优选的实施方案，所述非不锈钢材料可以选自搪瓷、玻璃或聚合物。优选地，所述聚合物可以选自聚四氟乙烯、pvdf、etfe、ptfe或pfa。

17、根据一个特别优选的实施方案，本发明所述法莫替丁注射液的方法包括如下具体步骤：

18、a)将乳酸溶于适量注射用水中获得乳酸水溶液；

19、b)加热所述乳酸水溶液，使乳酸水溶液中的聚乳酸转变为游离单乳酸(含量不低于85重量％)；

20、c)将乳酸水溶液降温至2℃-40℃，通入氮气，搅拌下添加法莫替丁、烟酰胺、甘露醇，维生素c，至法莫替丁完全溶解；

21、d)用氢氧化钠溶液调节ph至6.00；

22、e)补加注射用水至全量，搅拌；

23、f)过滤，灌装；

24、g)充氮，熔封(控制残氧量在2％以下)，即获得法莫替丁注射液；

25、其中在步骤a)或步骤b)后将乳酸水溶液转移至配液罐中。

26、经证实，本发明所述制备方法制备得到的法莫替丁注射液的ph值可在高温下长时间保持为5.8-6.2。

技术特征：

1.一种制备法莫替丁注射液的方法，所述法莫替丁注射液包含乳酸，其特征在于，所述方法包括预处理所述乳酸，使其中的聚乳酸转变为游离单乳酸步骤。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预处理所述乳酸的步骤包括加热所述乳酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预处理所述乳酸的步骤包括：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述乳酸水溶液中乳酸的浓度不低于0.35重量％。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述游离单乳酸的含量不低于所述乳酸水溶液中总乳酸的80重量％。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述配液罐为非不锈钢材料制成。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述非不锈钢材料选自搪瓷、玻璃或聚合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述聚合物选自聚四氟乙烯、pvdf、etfe、ptfe或pfa。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述法莫替丁注射液的ph值为5.8-6.2。

技术总结
本发明公开一种制备法莫替丁注射液的方法，所述法莫替丁注射液包含乳酸，其特征在于，所述方法包括预处理所述乳酸，使其中的聚乳酸转变为游离单乳酸步骤。本发明所述制备法莫替丁注射液的方法使得制备得到的法莫替丁注射液可以长时间保持稳定性，尤其是pH值波动幅度较小、溶液颜色变化较小、并且维生素C含量变化较小。

技术研发人员：马婷婷
受保护的技术使用者：创汇医药科技（湖北）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6