一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统及其制备方法和应用

本发明属于聚合物纳米药物，尤其涉及一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统及其制备方法和应用。

背景技术：

1、药物递送系统是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。其目标是在恰当的时机将适量的药物递送到正确的位置，从而增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。具体地，药物递送系统可以将药物携带到靶点处，将药物精准释放，以达到更好的治疗效果并且降低药物毒副反应。与此同时，药物递送系统也可通过控制药物的释放速率来维持生物体内的血药浓度的稳定。

2、过去几十年来，纳米技术的快速发展使得多种生物医学应用的纳米平台被设计构建用于疾病的诊断治疗，且发现纳米颗粒药物递送系统表现出强大功能。用作药物递送系统的纳米颗粒一般是亚微米级颗粒(3-200nm)，包括聚合物(如聚合物纳米粒子，胶束或树枝状聚合物)，脂质(脂质体)，蛋白质(白蛋白，转铁蛋白)，病毒(病毒纳米粒子)，有机金属化合物(纳米管，mof)，甚至细胞衍生的纳米粒(如红细胞、肿瘤细胞、干细胞)等。目前，基因编辑器、mrna、小核酸、蛋白质和多肽药物等大都采用脂质纳米颗粒来实现体内递送。究其本质，纳米颗粒是一种载体，它里面包载的药物，决定了它的应用领域，包括疫苗，治疗癌症、罕见病，以及进行基因治疗等等，因此，纳米颗粒递送领域的市场前景非常广阔。

3、通常情况下，纳米颗粒可以通过以下途径进入人体，包括呼吸道、消化道、皮肤、静脉注射和植入等。例如，mrna疫苗通过皮肤肌肉注射，脂质体化疗药doxil通过静脉注射。吸收后，纳米颗粒通过淋巴系统和血液被带到远端器官。尽管发展了一些局部递送方法，例如脑室内注射、鞘内注射或玻璃体内注射等，但它们通常涉及更具侵入性的和复杂的技术，局限性大。由于纳米颗粒天然的被人体网状内皮系统吞噬，导致其在肝脏和脾脏中的富集量巨大，在其他器官(比如肺、肾、脑等)中富集少，且伴随某些器官的副作用，进而限制了其在某些领域的应用。

4、近年来，器官靶向纳米递送系统越来越受到关注和研究。然而，目前已报道的器官靶向纳米递送系统大都基于脂质纳米颗粒系统，并且已经形成了严密的专利保护。与此同时，关于聚合物囊泡纳米颗粒在器官靶向递送系统的研究少有人涉及。聚合物材料设计灵活，相比于脂质体材料具有多重优势。因此，聚合物囊泡纳米颗粒是研究器官靶向纳米递送系统的理想载体。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统及其制备方法和应用，通过将大分子药物载入具有层状保护结构的聚合物纳米囊泡中实现抗癌药物的运载，再依托聚合物纳米囊泡亲水外壳表面镶嵌的电荷基团实现不同种类器官的精准靶向。

2、一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其中，包括器官靶向聚合物纳米囊泡以及所述器官靶向聚合物纳米囊泡内的大分子药物；

3、所述器官靶向聚合物纳米囊泡由内至外依次包括亲水内壳、疏水膜层、亲水外壳以及镶嵌在所述亲水外壳中的电荷基团；

4、所述器官靶向聚合物纳米囊泡系统由阳离子聚合物、辅助聚合物和大分子药物共同组装制备得到。

5、可选地，所述阳离子聚合物的分子链包括依次连接的聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚氨基酸九肽；

6、所述阳离子聚合物中聚乙二醇的分子量为3000～8000da；

7、所述阳离子聚合物中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为聚乙二醇段分子量的2.5～6倍；

8、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中聚乳酸与聚羟基乙酸的摩尔比为75:25；

9、所述聚氨基酸九肽为聚精氨酸九肽或者聚组氨酸九肽。

10、可选地，所述辅助聚合物的分子链包括依次连接的电荷基团、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物；

11、所述辅助聚合物中聚乙二醇的分子量为3000～8000da；

12、所述辅助聚合物中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为聚乙二醇分子量的2.5～6倍；

13、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中聚乳酸与聚羟基乙酸的摩尔比为75:25；

14、所述电荷基团为双膦酸基团或者两性离子基团。

15、可选地，所述大分子药物为抗原蛋白、免疫佐剂、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶中的一种或多种。

16、可选地，所述阳离子聚合物、辅助聚合物的质量比为50:50。

17、可选地，所述器官靶向聚合物纳米囊泡中，所述亲水内壳的材料为聚氨基酸九肽，所述聚氨基酸九肽为聚组氨酸九肽或聚精氨酸九肽，所述疏水膜层的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，所述亲水外壳的材料为聚乙二醇，所述电荷基团为双膦酸基团或两性离子基团。

18、一种本发明所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统的制备方法，其中，包括步骤：以所述阳离子聚合物、所述辅助聚合物和所述大分子药物为原料，通过溶剂置换法得到器官靶向聚合物纳米囊泡系统

19、一种如本发明所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用；

20、或者，一种如本发明所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统在制备预防、治疗肝损伤药物中的应用。

21、可选地，用于制备肿瘤免疫治疗药物时，所述器官靶向聚合物纳米囊泡系统中，所述亲水内壳的材料为聚组氨酸九肽，所述电荷基团为双膦酸基团，所述大分子药物为抗原蛋白和免疫佐剂，所述器官靶向为脾脏靶向。

22、可选地，用于制备预防、治疗肝损伤药物，所述器官靶向聚合物纳米囊泡系统中，所述亲水内壳的材料为聚精氨酸九肽，所述电荷基团为两性离子基团，所述大分子药物为过氧化氢酶和/或超氧化物歧化酶，所述器官靶向为肝脏靶向。

23、有益效果：本发明提供了一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统，该系统由内至外依次包括亲水内壳、疏水膜层、亲水外壳以及镶嵌在所述亲水外壳中的电荷基团。所述器官靶向聚合物纳米囊泡具有囊泡状结构，内腔可负载亲水性物质，疏水膜层可负载疏水性物质，并且亲水外壳可有效保护负载物；通过在亲水外壳中镶嵌不同电荷基团，可赋予其不同器官靶向功能。所述器官靶向聚合物纳米囊泡具备高效装载mrna、sirna、寡聚核苷酸、蛋白质、酶、多肽等大分子药物的功能。

技术特征：

1.一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其特征在于，包括器官靶向聚合物纳米囊泡以及所述器官靶向聚合物纳米囊泡内的大分子药物；

2.根据权利要求1所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其特征在于，所述阳离子聚合物的分子链包括依次连接的聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚氨基酸九肽；

3.根据权利要求1所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其特征在于，所述辅助聚合物的分子链包括依次连接的电荷基团、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物；

4.根据权利要求1所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其特征在于，所述分子药物为抗原蛋白、免疫佐剂、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其特征在于，所述阳离子聚合物、辅助聚合物的质量比为50:50。

6.根据权利要求1所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统，其特征在于，所述器官靶向聚合物纳米囊泡中，所述亲水内壳的材料为聚氨基酸九肽，所述聚氨基酸九肽为聚组氨酸九肽或聚精氨酸九肽，所述疏水膜层的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，所述亲水外壳的材料为聚乙二醇，所述电荷基团为双膦酸基团或两性离子基团。

7.一种如权利要求1-6任意一项所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统的制备方法，其特征在于，包括步骤：以所述阳离子聚合物、所述辅助聚合物和所述大分子药物为原料，通过溶剂置换法得到器官靶向聚合物纳米囊泡系统。

8.一种如权利要求1-6任意一项所述的器官靶向聚合物纳米囊泡系统在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用；

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，用于制备肿瘤免疫治疗药物时，所述器官靶向聚合物纳米囊泡系统中，所述亲水内壳的材料为聚组氨酸九肽，所述电荷基团为双膦酸基团，所述大分子药物为抗原蛋白和免疫佐剂，所述器官靶向为脾脏靶向。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，用于制备预防、治疗肝损伤药物，所述器官靶向聚合物纳米囊泡系统中，所述亲水内壳的材料为聚精氨酸九肽，所述电荷基团为两性离子基团，所述大分子药物为过氧化氢酶和/或超氧化物歧化酶，所述器官靶向为肝脏靶向。

技术总结
本发明属于聚合物纳米药物技术领域，尤其涉及一种器官靶向聚合物纳米囊泡系统及其制备方法和应用。该系统包括器官靶向聚合物纳米囊泡以及所述器官靶向聚合物纳米囊泡内的大分子药物；所述器官靶向聚合物纳米囊泡由内至外依次包括亲水内壳、疏水膜层、亲水外壳以及镶嵌在所述亲水外壳中的电荷基团；该系统由阳离子聚合物、辅助聚合物和大分子药物共同组装制备得到。本发明器官靶向聚合物纳米囊泡具有囊泡状结构，内腔可负载亲水性物质，疏水膜层可负载疏水性物质，并且亲水外壳可有效保护负载物；通过在亲水外壳中镶嵌不同电荷基团，可赋予其不同器官靶向功能。所述器官靶向聚合物纳米囊泡具备高效装载大分子药物的功能。

技术研发人员：穆婧,顾文星,杨亚杰,李沈华
受保护的技术使用者：北京大学深圳医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12