一种千层纸素口服纳米混悬剂及其制备方法

本发明属于药物制剂，具体涉及一种千层纸素口服纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术：

1、千层纸素(oroxylin a,oa)是从黄芩根中提取的一种黄酮类化合物，具有广泛、强大的生物学活性，在抗恶性肿瘤、抗炎、抗病毒以及神经保护等方面发挥重要作用。其中抗肿瘤作用及机制研究是近年来的研究热点。千层纸素主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用：阻止肿瘤细胞对正常组织的入侵和迁移，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞自噬和凋亡，抑制肿瘤血管增生，逆转肿瘤细胞耐药性等。其作用的信号通路广泛且多层次，是具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物。

2、据文献报道，千层纸素在水中的溶解度极低，口服生物利用度低。目前常用的方法有加入增溶剂或采用固体分散体技术将其制成固体制剂，或制成含有机溶剂或表面活性剂的溶液制剂。但是固体分散体因载体材料的用量比例较大，容易出现毒副作用，药物又通常以无定形形式存在，稳定性较差。而溶液制剂往往给药剂量较小，且存在溶剂毒性大的问题。中国专利cn 106333943 a公开了一种千层纸素的固体制剂，由如下质量百分比的各组分组成：千层纸素10-70％，丙烯酸树脂0-40％，葡甲胺0-10％，填充剂10-80％，崩解剂1-10％，润滑剂0-2％；且丙烯酸树脂与葡甲胺不同时为0。其中丙烯酸树脂和葡甲胺能够改善千层纸素的溶解度，提高制剂的溶出度，但是该专利未对制剂的稳定性、生物利用度进行考察。中国专利cn 112754991 a则公开了一种千层纸素的注射剂，其组成为：千层纸素、精氨酸、聚乙二醇400、葡萄糖和注射用水。该制剂具有良好的溶解度及稳定性，静脉注射起效快。但是注射剂相对于口服剂型临床用药更繁琐，易产生疼痛，病人的用药依从性差。

3、纳米混悬剂是目前应用于难溶性药物的一种新剂型，指将难溶性药物高度分散在含有稳定剂的水溶液中，依靠稳定剂的静电排斥或空间阻力作用形成的一种亚微粒胶体分散系统，粒径大小一般在100～1000nm之间。纳米混悬剂可大大改善难溶性药物的溶出速率和生物利用度。根据noyes-whitney方程和ostwald-freundlich方程可知，药物粒径减小，其比表面积增大，则药物的溶解度和溶出速率增加。同时，较小的粒径和较大的比表面积可以增加药物与胃肠黏膜的粘附性，延长其在胃肠道的滞留时间，促进药物吸收，提高口服生物利用度。纳米混悬剂制备简单，易于工业化，既可以作为最终剂型，也可以作为中间体进一步制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂等。目前，临床及市场上还未有关于千层纸素纳米混悬剂的制剂出现。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种千层纸素口服纳米混悬剂及其制备方法。该制剂能显著提高千层纸素在介质中的溶解度及其口服生物利用度，并将纳米混悬剂进行固化以提高制剂稳定性。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种千层纸素口服纳米混悬剂，原料以质量百分比计包括：千层纸素0.1-1.5％、稳定剂0.1-0.5％、助稳定剂0.05-0.2％，余量为水。

4、进一步地，所述稳定剂为泊洛沙姆p188、泊洛沙姆p407、聚乙烯吡咯烷酮k30、吐温80、羟丙基甲基纤维素e5或羟丙基甲基纤维素e50。优选为泊洛沙姆p188。

5、进一步地，所述助稳定剂为枸橼酸钠、六偏磷酸钠、磷酸氢二钠、胆酸钠或十二烷基硫酸钠。优选为胆酸钠。

6、在本发明的一个实施例中，所述千层纸素口服纳米混悬剂，原料以质量百分比计包括：千层纸素0.1-1.5％，泊洛沙姆p188 0.2-0.4％，胆酸钠0.1％，余量为水。

7、上述千层纸素口服纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

8、步骤1，称取处方量千层纸素，溶解于无水乙醇中，得到含药有机相；

9、步骤2，称取处方量的稳定剂和助稳定剂溶解于纯化水中，得到水相；

10、步骤3，将含药有机相滴加至水相中，同时快速搅拌使千层纸素均匀分散，旋转蒸发除去无水乙醇，得到粗混悬剂；

11、步骤4，将粗混悬剂进行微射流均质，即得千层纸素口服纳米混悬剂。

12、进一步地，步骤3中，所述搅拌速度为200-800rpm，优选为600rpm。

13、进一步地，步骤4中，微射流均质的参数为：均质压力5000-30000psi，优选为30000psi；均质次数5-20次，优选为11次。

14、一种千层纸素纳米干混悬剂，是向上述千层纸素口服纳米混悬剂中加入固化保护剂后采用喷雾干燥制得；所述固化保护剂为甘露醇。

15、上述千层纸素口服纳米混悬剂或千层纸素纳米干混悬剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。

16、纳米混悬剂中药物的粒径极小，比表面积大，极易发生奥斯特瓦尔德熟化而导致粒径增大。因此，为了抗熟化，必须加入稳定剂。本发明以非离子型表面活性剂泊洛沙姆p188为稳定剂，其具有两端亲水的聚氧乙烯链和中间疏水的聚氧丙烯链，疏水基团能够牢固吸附在药物粒子表面，亲水基团则分散于水相中，形成空间位阻来阻止晶核的聚集，发挥稳定作用。但是泊洛沙姆p188的疏水链较短，只占整条链段的20％，单独使用难以发挥较好的稳定效果，因此需要与其他稳定剂联合使用。胆酸钠为阴离子型表面活性剂，通过静电排斥作用提高纳米混悬剂的稳定性。本发明将泊洛沙姆p188和胆酸钠合用组成复合稳定剂，可以显著提高体系稳定性，千层纸素口服纳米混悬剂的平均粒径及zeta电位均得到改善。所述稳定剂泊洛沙姆p188的质量百分比的优选范围为0.2-0.4％，最佳为0.2％，所述助稳定剂胆酸钠的质量百分比为0.1％。

17、本发明通过反溶剂-微射流均质联用法，将千层纸素制备成千层纸素口服纳米混悬剂，并将其为首次提出，并且操作过程简单，易于工业化生产。

18、与原料药相比，本发明制备的千层纸素口服纳米混悬剂的粒径及pdi更小，结晶度更低，其释药速度及累积释放度显著提高，解决了千层纸素水溶性差、口服生物利用度低的问题。

19、本发明采用喷雾干燥法对千层纸素口服纳米混悬剂进行固化，得到的千层纸素纳米干混悬剂质地疏松细腻，流动性好，再分散性良好，同时制剂稳定性提高，易于储存与运输。

技术特征：

1.一种千层纸素口服纳米混悬剂，其特征在于：原料以质量百分比计包括：千层纸素0.1-1.5%、稳定剂0.1-0.5%、助稳定剂0.05-0.2%，余量为水。

2.根据权利要求1所述的千层纸素口服纳米混悬剂，其特征在于：所述稳定剂为泊洛沙姆p188、泊洛沙姆p407、聚乙烯吡咯烷酮k30、吐温80、羟丙基甲基纤维素e5或羟丙基甲基纤维素e50。

3.根据权利要求1所述的千层纸素口服纳米混悬剂，其特征在于：所述助稳定剂为枸橼酸钠、六偏磷酸钠、磷酸氢二钠、胆酸钠或十二烷基硫酸钠。

4.根据权利要求1所述的千层纸素口服纳米混悬剂，其特征在于：所述千层纸素口服纳米混悬剂，原料以质量百分比计包括：千层纸素0.1-1.5%，泊洛沙姆p188 0.2-0.4%，胆酸钠0.1%，余量为水。

5.权利要求1至4任一项所述的千层纸素口服纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述搅拌速度为200-800rpm。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，微射流均质的参数为：均质压力5000-30000 psi，均质次数5-20次。

8.一种千层纸素纳米干混悬剂，其特征在于：向权利要求1至4任一项所述的千层纸素口服纳米混悬剂中加入固化保护剂后采用喷雾干燥制得。

9.根据权利要求8所述的千层纸素纳米干混悬剂，其特征在于：所述固化保护剂为甘露醇。

10.权利要求1至4任一项所述的千层纸素口服纳米混悬剂或权利要求8所述的千层纸素纳米干混悬剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种千层纸素口服纳米混悬剂及其制备方法，所述千层纸素口服纳米混悬剂由千层纸素、稳定剂、助稳定剂和水制成。本发明以非离子型表面活性剂泊洛沙姆P188为稳定剂，阴离子型表面活性剂胆酸钠为助稳定剂，将两者合用组成复合稳定剂，显著提高纳米混悬剂体系的稳定性。与原料药相比，本发明制备的千层纸素口服纳米混悬剂的粒径及PDI更小，结晶度更低，其释药速度及累积释放度显著提高，解决了千层纸素水溶性差、口服生物利用度低的问题。

技术研发人员：柯学,徐慧,李其彬,仲月红
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12