一种ROS响应的抗菌药物纳米载体及其制备方法

本发明涉及抗菌药物材料领域，尤其是涉及一种ros响应的抗菌药物纳米载体及其制备方法。

背景技术：

1、细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染。抗生素是目前细菌感染治疗的常规方法。尽管抗生素在对抗细菌性疾病方面取得了一些成功，但耐抗生素细菌数量的持续增长尤其是多重耐药菌，削弱了抗生素的疗效，导致感染性疾病的高死亡率。

2、炎症免疫微环境中的氧自由基的破坏机制，引起了越来越多的关注。在急性炎症反应期间，活化的吞噬细胞，如粒细胞和巨噬细胞会产生一定量的氧自由基，来杀死病原体或消化外来颗粒，起到保护作用。但当炎症不可控，持续的氧化应激、会导致持续的氧自由基释放，造成不可逆的组织和器官损伤，炎症的迁移。过高的活性氧水平会引起伤口中强烈的炎症反应，进一步恶化伤口，而单纯使用抗生素治疗细菌感染炎症，局部部位多余的活性氧可能会阻碍细菌性炎症的愈合过程，治疗效果有限。通过加大抗生素的用量也带来了抗生素耐药问题。因此，从尝试清除氧自由基，解除氧化应激破坏入手，寻找一种理想的抗菌、抗炎、抗氧化剂进行治疗。

3、嵌段共聚物囊泡是双亲性嵌段共聚物在溶剂中发生取向组装排列形成的中空结构，具有良好的结构稳定性及丰富的功能性，在药物释放、纳米反应器、水凝胶等领域都有广泛的应用。

4、现有技术中，如专利号cn114796502a公开的一种响应型水凝胶载药系统，其由水凝胶基体、抗菌剂、抗炎剂构成，能够针对高ros环境响应，可以程序性裂解并且释放包载在其中的抗菌剂、抗炎剂体系，从而实现抗菌和抗炎的作用。但是其是通过在载药体系中加入抗炎剂来实现抗炎效果。

5、因此本发明的目的在于，寻找一种新的具有ros响应并且具有抗氧化抗炎效果的药物载体。

6、另外本发明要解决的另外一个技术问题是，在具体的应用中，细菌性角膜炎(bk)是因细菌感染而引起的化脓性角膜炎，又称细菌性角膜溃疡。病情多较危重，如果得不到有效治疗，可发生角膜溃疡穿孔，甚至眼内感染，最终眼球萎缩。角膜细菌感染的局部反应通常涉及炎症过程，其特点是炎性细胞(如巨噬细胞)的浸润、活性氧(ros)的产生、促炎细胞因子tnf-α和il-1β以及促炎脂质介质的积聚。氟喹诺酮类药物的单一治疗是治疗bk的首选药物。但是，由于眼部的特殊结构，眼药水的利用度不高，需要增加药物的给药次数以及药物用量，对于抗生素而言，过量的使用又会增加细菌的耐药性，不利于疾病的治疗。以及氟喹诺酮类药物在泪液ph值下的溶解度低，在施用市售眼用溶液时会发生沉淀，导致低的眼部生物利用度以及眼部刺激。所以本发明构建一种同时具有抗炎及粘附性的药物载体来输送抗生素治疗细菌性角膜炎。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的具有ros响应并且具有抗氧化抗炎效果的药物载体。

2、为实现上述目的，本发明提供一种ros响应的抗菌药物纳米载体，包括两嵌段聚合物p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25，所述p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25具有下式所示结构：

3、

4、本发明还提供一种基于上述一种ros响应的抗菌药物纳米载体的抗菌药物载药囊泡，还包括抗菌剂，该抗菌剂负载包裹在载药囊泡内。

5、在本发明一个具体的实施方式中，所述抗菌剂为氟喹诺酮类药物。

6、在本发明一个具体的实施方式中，所述抗菌剂为环丙沙星。

7、本发明另外提供上述抗菌药物载药囊泡在制备治疗细菌性眼部炎症药物的应用。

8、在本发明一个具体的实施方式中，所述用途为抗菌药物载药囊泡在制备治疗细菌性角膜炎药物的应用。

9、本发明另外提供所述ros响应的抗菌药物纳米载体的制备方法，步骤一、制备大分子链转移剂p(pegma10-co-pba2)-cta

10、将4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、3-丙烯酰胺基苯硼酸和偶氮二异丁腈混合溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，之后将溶液在冰浴中用氮气鼓泡20-60分钟，在70℃的热浴条件下并以低速搅拌，在氮气下聚合5-10小时后，将所得溶液暴露于空气中以终止聚合，使用2000da的透析袋在水中透析，真空冷冻干燥，得到产物大分子链转移剂p(pegma10-co-pba2)-cta；

11、步骤二、制备嵌段聚合物p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25将步骤一制备的p(pegma10-co-pba2)-cta、2-(甲硫基)甲丙烯酰酸乙酯和偶氮二异丁腈混合溶解在甲醇中，之后将溶液在冰浴中用氮气鼓泡20-60分钟，在60℃的热浴条件下并低速搅拌，在氮气下聚合10-15小时后，将所得溶液暴露于空气中以终止聚合，将产物离心后用甲醇洗涤，得到的产物真空浓缩干燥，得到两嵌段聚合物p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25。

12、在本发明一个具体的实施方式中，步骤一中的4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、3-丙烯酰胺基苯硼酸和偶氮二异丁腈的摩尔比为1：10：2：0.5。

13、在本发明一个具体的实施方式中，步骤二中的p(pegma10-co-pba2)-cta、2-(甲硫基)甲丙烯酰酸乙酯和偶氮二异丁腈的摩尔比为1：25：0.5。

14、本发明还提供一种抗菌药物载药囊泡的制备方法，将p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25两嵌段共聚物溶解在n，n-二甲基甲酰胺中，然后在连续搅拌下缓慢滴加cip水溶液，制备得到cip囊泡，然后将cip囊泡分散体转移到7000da透析袋中，并在去离子水中透析3h，除去残留的n，n-二甲基甲酰胺和游离的cip，得到载药囊泡cip@ppm。

15、本发明具有如下优点：

16、本发明通过提供一种ros响应的抗菌药物纳米载体，来提供一种同时具有ros响应并且具有抗氧化抗炎能力的药物载体，在其作为抗菌药物载体时，能够抗菌抗炎相互协同，降低抗菌药物的给药量。

17、本发明提供的ros响应的抗菌药物纳米载体，还具备与细菌有良好的粘附性，从而提高药物的生物利用度，在减少药物给药次数的基础上达到更好的抗菌治疗效果。

18、在将本发明提供的ros响应的抗菌药物纳米载体，应用在眼部抗炎药物的载体使用时，其增加了眼表药物的粘附性，增加了抗菌药在眼表滞留时间，同时通过改善看抗菌药物的溶解度，解决了眼部抗炎药物在眼部环境性，容易发生沉淀，刺激眼部的问题，降低抗菌药物的给药量和有效抗菌浓度。通过包覆抗生素治疗细菌性角膜炎，并且将局部部位多余的活性氧消除，促进细菌性角膜炎的愈合过程。

技术特征：

1.一种ros响应的抗菌药物纳米载体，其特征在于：包括两嵌段聚合物p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25，所述p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25具有下式所示结构：

2.一种抗菌药物载药囊泡，其特征在于，包括权利要求1所述的ros响应的抗菌药物纳米载体和抗菌剂。

3.根据权利要求2所述的一种抗菌药物载药囊泡，其特征在于，所述抗菌剂为氟喹诺酮类药物。

4.根据权利要求3所述的一种抗菌药物载药囊泡，其特征在于，所述抗菌剂为环丙沙星。

5.一种权利要求2-4任意一项所述的抗菌药物载药囊泡的用途，其特征在于：所述用途为抗菌药物载药囊泡在制备治疗细菌性眼部炎症药物的应用。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述用途为抗菌药物载药囊泡在制备治疗细菌性角膜炎药物的应用。

7.权利要求1所述的ros响应的抗菌药物纳米载体的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求7的一种ros响应的抗菌药物纳米载体的制备方法，其特征在于：步骤一中的4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、3-丙烯酰胺基苯硼酸和偶氮二异丁腈的摩尔比为1：10：2：0.5。

9.根据权利要求7的一种ros响应的抗菌药物纳米载体的制备方法，其特征在于：步骤二中的p(pegma10-co-pba2)-cta、2-(甲硫基)甲丙烯酰酸乙酯和偶氮二异丁腈的摩尔比为1：25：0.5。

10.权利要求2-4任意一项所述的抗菌药物载药囊泡的制备方法，其特征在于：将p(pegma10-co-pba2)-b-pmtema25两嵌段共聚物溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，然后在连续搅拌下缓慢滴加cip水溶液，制备得到cip囊泡，然后将cip囊泡分散体转移到7000da透析袋中，并在去离子水中透析3h，除去残留的n,n-二甲基甲酰胺和游离的cip，得到载药囊泡cip@ppm。

技术总结
本发明公开了一种ROS响应的抗菌药物纳米载体及其制备方法，包括两嵌段聚合物P(PEGMA<subgt;10</subgt;-co-PBA<subgt;2</subgt;)-b-PMTEMA<subgt;25</subgt;，还提供基于上述纳米载体的抗菌药物载药囊泡，来提供一种同时具有ROS响应并且具有抗氧化抗炎能力的药物载体，在其作为抗菌药物载体时，能够抗菌抗炎相互协同，降低抗菌药物的给药量，同时具备与细菌有良好的粘附性，从而提高药物的生物利用度，在减少药物给药次数的基础上达到更好的抗菌治疗效果。

技术研发人员：申亮亮,陈秋蒙
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13