一种含有栀子苷的微乳组合物及其应用的制作方法

本发明涉及中药，具体涉及一种含有栀子苷的微乳组合物及其制剂与应用。

背景技术：

1、栀子具有清热、泻火、凉血、解毒的功效，中医常用于热证的治疗，是多种中药方剂的主药，如安宫牛黄、黄连解毒汤等。现代研究发现，栀子苷(geniposide)是栀子的主要有效成分之一。栀子苷纯品为白色粉末，分子式：c17h24o10，分子量：388。栀子苷在水中极易溶解，溶解度大于0.18g/ml，为亲水性化合物，易溶于乙醇、丙酮、正丁醇等极性有机溶剂，难溶于氯仿、苯、石 油醚等亲脂性有机溶剂。也有报道栀子苷在水中的平衡溶解度为73.83mg/ml【姜月平等. 黄连解毒汤主要有效成分的理化性质研究[j]. 北方药学. 2017,14(01): 7.】，在80%丙二醇溶液中的饱和溶解度为438mg/ml【赵馨雨等. 麝香酮对不同logp中药成分的经皮促透作用及其促透机制的初步研究[j]. 中国中药杂志. 2021,46(20):5284-5290.】。研究表明，栀子苷对脑缺血损伤、血管性痴呆、抑郁症等方面具有良好的防治作用【陈光辉等. 栀子苷及其苷元京尼平的抗抑郁作用及其潜在分子机制[j]. 中国病理生理杂志. 2022,38(10): 1877-1882.】。

2、研究发现栀子苷口服给药后的血药浓度-时间曲线出现双峰，栀子苷在体内存在明显肝肠循环，体内生物利用度低【高爱等. 栀子苷体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其肝毒性研究进展[j]. 中国药理学与毒理学杂志. 2022,36(07): 552-558.】。栀子苷要发挥上述对脑部疾病的治疗作用，必须使损伤脑区获得有效的药物浓度。但由于血脑屏障(blood-brain barrier，简称bbb)的存在，使得经胃肠道、肌肉注射等给药途径的制剂无法使栀子苷在损伤脑区达到有效的药物浓度。如何使有效浓度的栀子苷通过血脑屏障， 顺利到达脑组织内从而发挥药效作用，成为栀子苷是否能够成功开发出治疗脑部疾病新药的关键。

3、微乳是由水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成的热力学稳定的液态体系，粒径在10～100nm之间。微乳剂按照结构分为水包油型、油包水型和双连续型。油包水型(w/o) 微乳作为口服药物载体具有以下优点：能够增溶水溶性药物，提高水溶性药物的稳定性；可延长水溶性药物的释放时间而起到缓释作用；促进药物的吸收，避免首关效应，可提高药物的生物利用度。因此，研究设计制备栀子苷的w/o型微乳，以改善其口服吸收，具有重要的意义和应用价值。

4、中国发明专利cn201010202208a公开了一种含有栀子苷的治疗脑部疾病的纳米粒制剂，将栀子苷和氢化蓖麻油溶于水中作为内水相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为有机相，聚乙烯醇和/或壳聚糖溶于水作为外水相，制备成w/o/w型的复乳，用于鼻腔给药，由于使用了有毒的二氯甲烷有机溶剂，不管是鼻腔给药还是口服给药乃至其他方式的给药均存在严重的安全性问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有栀子苷的油包水型的微乳组合物及其制备方法与应用，所述的含有栀子苷的油包水型的微乳组合物不含有毒的有机溶剂，栀子苷载药量大，且制备过程简单，制得的含有栀子苷的油包水型的微乳组合物均匀、稳定。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供一种含有栀子苷的微乳组合物，由栀子苷、水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成；所述的微乳组合物，按质量比计算，栀子苷为0.1%～13.8%、水相为8%～25%、油相为40%～55%、乳相为大于25%～50%，油相:乳相的质量比≤2，油相:水相的质量比≥1.8，所述的乳相由乳化剂和助乳化剂组成，乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8～1.5。

4、所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、橄榄油、油酸中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘60、司盘80中的一种或两种，助乳化剂为peg400、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、吐温80中的一种或两种。

5、进一步地，所述水相为纯水或0.1～70mg/ml的栀子苷水溶液，油相为油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、司盘60、司盘80中的一种，助乳化剂为乙醇、吐温80中的一种。

6、进一步地，所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为2:1或3:1，油相:乳相:水相为5:3:2或5:2.8:2.2或5:2.5:2.5或4.5:3:2.5或4.5:3.3:2.2或6:3:1或6:3.2:0.8或4:5:1或4.5:4.5:1,乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8或1或1.2或1.5。

7、进一步地，所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为3:1，油相:乳化剂:助乳化剂:水相为5:1.5:1.5:2。

8、一种含有栀子苷的微乳组合物的制备方法，其特征在于：在37℃且避光条件下，按处方比例将乳化剂和助乳化剂混合均匀得混合物一，取处方比例的油相加入至混合物一中混合均匀得混合物二，将含栀子苷的水相滴至混合物二中，搅拌混匀；或将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀。

9、进一步地，所述的微乳组合物含有栀子苷的质量百分数为≤10%；所述的微乳组合物为油包水型，粒径小于50nm或小于30nm。

10、进一步地，将所述的含有栀子苷的微乳组合物溶液灌装入软胶囊或硬胶囊中制成胶囊剂，或与泊拉沙姆混合溶液搅拌混匀制成温敏凝胶制剂。

11、进一步地，所述的含有栀子苷的微乳组合物或所述的含有栀子苷的微乳组合物溶液的药物制剂在制备预防或治疗脑缺血损伤、血管性痴呆、抑郁症等脑部疾病的药物中的用途。

12、本发明通过优选油相的种类与组合、优选特定的乳化剂和助乳化剂的种类与组合，以及油相、乳化剂、助乳化剂的配比，优化含栀子苷的微乳组合物的制备方法，所提供的含有栀子苷的微乳组合物，制备方法简单，不需要高速剪切，简单超声搅拌即可形成澄清透明的微乳溶液；所制备的微乳组合物含栀子苷的质量占比高达13.8%，约138mg/ml；所制备的含有栀子苷的微乳组合物的原液可制成软胶囊、硬胶囊、凝胶剂等药物剂型，满足口服给药、透皮给药、鼻腔给药等多种给药方式；所制备的含有栀子苷的微乳组合物原液给大鼠灌胃给药相比栀子苷水溶液大鼠灌胃给药后实际入脑比例更高，约8倍，而含有栀子苷的微乳组合物原液制备成温敏凝胶溶液通过鼻腔给药实际入脑比例（按给予栀子苷的量折算）是栀子苷水溶液大鼠灌胃给药实际入脑比例的182倍。本发明所制得的含有栀子苷的微乳组合物为粒径小于50nm或小于30nm甚至小于20nm的澄明、透明、均一、稳定的w/o型微乳；所制得的含有栀子苷的微乳组合物在水中不分散，在油中可任意比例分散，在室温下储存稳定。

技术特征：

1.一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：由栀子苷、水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成；所述的微乳组合物，按质量比计算，栀子苷为0.1%～13.8%、水相为8%～25%、油相为40%～55%、乳相为大于25%～50%，油相:乳相的质量比≤2，油相:水相的质量比≥1.8，所述的乳相由乳化剂和助乳化剂组成，乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8～1.5。

2.根据权利要求1所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、橄榄油、油酸中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘60、司盘80中的一种或两种，助乳化剂为peg400、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、吐温80中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述水相为纯水或0.1～70mg/ml的栀子苷水溶液，油相为油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、司盘60、司盘80中的一种，助乳化剂为乙醇、吐温80中的一种。

4.根据权利要求3所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为2:1或3:1，油相:乳相:水相为5:3:2或5:2.8:2.2或5:2.5:2.5或4.5:3:2.5或4.5:3.3:2.2或6:3:1或6:3.2:0.8或4:5:1或4.5:4.5:1,乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8或1或1.2或1.5。

5.根据权利要求4所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为3:1，油相:乳化剂:助乳化剂:水相为5:1.5:1.5:2。

6.根据权利要求1所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述的微乳组合物为油包水型，粒径小于50nm。

7.一种含有栀子苷的微乳组合物的制备方法，其特征在于：在37℃且避光条件下，按权利要求1-6所述的处方比例将乳化剂和助乳化剂混合均匀得混合物一，取处方比例的油相加入至混合物一中混合均匀得混合物二，将含栀子苷的水相滴至混合物二中，搅拌混匀。

8.一种含有栀子苷的微乳组合物的制备方法，其特征在于：在37℃且避光条件下，按权利要求1-3所述的处方比例将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀。

9.一种药物制剂，其特征在于：将权利要求1-7任一项所述的含有栀子苷的微乳组合物溶液灌装入软胶囊或硬胶囊中制成胶囊剂，或与泊拉沙姆混合溶液搅拌混匀制成温敏凝胶制剂。

10.一种权利要求1-8任一项所述的含有栀子苷的微乳组合物或权利要求9所述的制剂在制备预防或治疗脑缺血损伤、血管性痴呆、抑郁症的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种含有栀子苷的微乳组合物及其制剂与应用；含有栀子苷的微乳组合物由栀子苷水溶液、油相、乳化剂和助乳化剂组成；所述含有栀子苷的微乳组合物为油包水型的微乳，所述微乳组的粒径10～100nm，所述含有栀子苷的微乳组合物可制备成软胶囊、硬胶囊、温敏凝胶剂等剂型，及其在制备抗抑郁药物中的应用。

技术研发人员：王新利,刘艳丽,姜金生,欧阳冬生
受保护的技术使用者：济宁市第一人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13