一种脂溶性药物脂质组合物及其制备方法和应用

本发明属于药物制剂，具体涉及一种脂溶性药物脂质组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、千金藤素(cep)是从防己科千金藤属植物粉防已、千金藤、地不容以及金线吊乌龟的块根中分离提取的双苄基异喹啉生物碱单体化合物。千金藤素的分子式为c37h38n2o6，分子量606.71，淡黄色无定形粉未、无臭、带苦味，见光变深，具有升华性质。

2、现代药理学研究表明，千金藤素具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、升高白细胞、cep和氯喹协同抗疟、治疗内毒素性休克、治疗复发性口腔溃疡、原发性血小板减少性紫瘫等作用。在我国主要用于矽肺、尘肺的预防和治疗因放化疗治疗导致的白细胞减少症。千金藤素具有40余年的临床应用历史，其安全性得到充分验证。特别是，在新冠病毒肆虐的情况下，迫切需要治疗药物的开发，千金藤素表现出良好的抗冠状病毒作用，受到医药工作者的广泛关注，可能成为非常有前景的治疗药物。

3、纵观国内外千金藤素相关制剂使用情况，上市剂型仅有片剂和注射液，载药量均较低，千金藤素粉末及片剂载药量为1％(w/w)，注射剂载药量为0.5％(w/v，相当于5mg/ml)。而文献中报道：千金藤素洗剂载药量为0.1％(w/v，相当于1mg/ml)，千金藤素纳米结构脂质载体载药量为1％(w/w)；中国专利cn102475680a公开了“一种盐酸千金藤素注射液及其制法和检测方法”，千金藤素注射液的载药量为5mg/ml，中国专利cn110151691a公开了“一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法”，千金藤素纳米混悬液的载药量虽然能够达到10.3％(w/v)，但其中千金藤素以固态的纳米晶体形式存在，相对于以分子状态存在的千金藤素吸收相对较差，且稳定性差，易发生聚集，给药途径单一。同时，口服片剂给药时千金藤素存在严重的肝首过效应，生物利用度低；由于千金藤素在体内代谢较快，消除半衰期较短(t1/2为4.62h)，因此，即使采取增溶手段制备成的常规注射液制剂仍难以达保持稳定的血药浓度，另外由于频繁注射以及注射所产生的疼痛，患者用药顺应性相应下降。因此，千金藤素的以上两种给药途径所对应的剂型载药量较低，直接影响药效，导致治疗效果较差。

4、伊维菌素是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。伊维菌素为白色结晶性粉末；无味。本品在甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶，微有引湿性。伊维菌素是一种十六元环的大环内酯类抗生素，其基本结构是碳16位上的大酯环和3个主要取代基团，即c2到c8位上的六氢苯丙呋喃类，c13位上的双糖基，c17到c18位上的酮基。

5、伊维菌素是fda批准用于寄生虫感染的老药。体外细胞培养实验表明，伊维菌素在体外可有效抑制新冠病毒(sars-cov-2)，一次给药能够在48小时内将病毒rna减少约5000倍，因此具有老药新用抗击新冠病毒的潜力。但伊维菌素体外实验使用的浓度，很难在人体肺部或者血浆中达到，即便是将伊维菌素的口服剂量提高到其抗寄生虫剂量(200μg/kg)的10倍，其最大血浆浓度(0.3μm)也无法达到它抗新冠病毒的ic50水平(2μm)。

6、综上，千金藤素及伊维菌素现有制剂均存在载药量低，无法满足临床应用的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种脂溶性药物脂质组合物及其制备方法和应用，本发明提供的脂溶性药物脂质组合物能够实现千金藤素及伊维菌素高载药量和高药物包封率，应用前景广阔。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种脂溶性药物脂质组合物，包括载药脂质体和分散溶剂；所述载药脂质体千金藤素、千金藤素盐、千金藤素衍生物、伊维菌素、伊维菌素盐和伊维菌素衍生物中的一种或多种，所述脂质材料包括磷脂酰胆碱类化合物、磷脂酰乙醇胺类化合物、磷脂酰甘油类化合物、酰磷脂酸类化合物、磷脂酰丝氨酸类化合物、溶血磷脂类化合物中的一种或多种；所述脂质材料在所述分散溶剂中的质量浓度为10～300mg/ml；

4、所述脂溶性药物脂质组合物中，所述脂溶性药物的载药量≥8mg/ml。

5、优选的，所述脂质材料包括氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、2-棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种。

6、优选的，所述脂质材料包括蛋黄卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂(dppc)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、2-棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种。

7、优选的，所述脂溶性药物的载药量为8～20mg/ml。

8、优选的，所述分散溶剂包括水、生理盐水、葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液中的一种或多种。

9、优选的，所述脂溶性药物脂质组合物还包括胆固醇；所述胆固醇与所述脂溶性药物的质量比为(0～1):(0.5～2)。

10、本发明提供了上述技术方案所述的脂溶性药物脂质组合物的制备方法，包括薄膜分散法、逆向蒸发法、溶剂注入法、冷冻干燥法、french压力法、复乳法、高压均质法、ph梯度法、微射流法和微流控法中的任意一种。

11、本发明提供了上述技术方案所述的脂溶性药物脂质组合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的脂溶性药物脂质组合物的在制备药物中的应用，所述药物包括治疗白细胞减少症药物、治疗矽肺的药物、治疗尘肺的药物、治疗蛇咬伤的药物、治疗斑秃的药物、治疗脱发的药物、治疗原发性血小板减少性紫瘫的药物、治疗口腔溃疡的药物、治疗内毒素性休克的药物、抗疟疾药物、免疫调节的药物、抗病毒药物或抗肿瘤药物。

12、优选的，所述药物的剂型包括口服制剂、外用制剂或注射制剂。

13、优选的，所述外用制剂包括经皮给药制剂、眼部给药制剂或鼻腔给药制剂。

14、本发明提供了一种脂溶性药物脂质组合物，包括载药脂质体和分散溶剂；所述载药脂质体包括脂溶性药物和包载所述脂溶性药物的脂质材料，所述脂溶性药物包括千金藤素及其盐和/或伊维菌素及其盐，所述脂质材料包括磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类、酰磷脂酸类、磷脂酰丝氨酸类、溶血磷脂类中的一种或多种；所述脂质材料在所述分散溶剂中的质量浓度为10～300mg/ml；所述脂溶性药物脂质组合物中，所述脂溶性药物的载药量≥8mg/ml。本发明采用脂质材料对千金藤素及其盐和/或伊维菌素及其盐在分散溶剂中包载形成包载药脂质体的分散液，以磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类、酰磷脂酸类、磷脂酰丝氨酸类、溶血磷脂类中的一种或多种作为脂质材料，同时控制脂质材料在所述分散溶剂中的质量浓度为10～300mg/ml，得到的脂溶性药物脂质组合物能够实现千金藤素和/或伊维菌素高载药量和高药物包封率，应用前景广阔。

技术特征：

1.一种脂溶性药物脂质组合物，其特征在于，包括载药脂质体和分散溶剂；所述载药脂质体包括脂溶性药物和包载所述脂溶性药物的脂质材料，所述脂溶性药物包括千金藤素、千金藤素盐、千金藤素衍生物、伊维菌素、伊维菌素盐和伊维菌素衍生物中的一种或多种，所述脂质材料包括磷脂酰胆碱类化合物、磷脂酰乙醇胺类化合物、磷脂酰甘油类化合物、酰磷脂酸类化合物、磷脂酰丝氨酸类化合物、溶血磷脂类化合物中的一种或多种；所述脂质材料在所述分散溶剂中的质量浓度为10～300mg/ml；

2.根据权利要求1所述的脂溶性药物脂质组合物，其特征在于，所述脂质材料包括氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、2-棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的脂溶性药物脂质组合物，其特征在于，所述脂质材料包括蛋黄卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、2-棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的脂溶性药物脂质组合物，其特征在于，所述脂溶性药物的载药量为8～20mg/ml。

5.根据权利要求1所述的脂溶性药物脂质组合物，其特征在于，所述分散溶剂包括水、生理盐水、葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的脂溶性药物脂质组合物，其特征在于，所述脂溶性药物脂质组合物还包括胆固醇；所述胆固醇与所述脂溶性药物的质量比为(0～1):(0.5～2)。

7.权利要求1～6任一项所述的脂溶性药物脂质组合物的制备方法，包括薄膜分散法、逆向蒸发法、溶剂注入法、冷冻干燥法、french压力法、复乳法、高压均质法、ph梯度法、微射流法和微流控法中的任意一种。

8.权利要求1～6任一项所述的脂溶性药物脂质组合物或权利要求7所述的制备方法制备得到的脂溶性药物脂质组合物的在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物包括治疗白细胞减少症药物、治疗矽肺的药物、治疗尘肺的药物、治疗蛇咬伤的药物、治疗斑秃的药物、治疗脱发的药物、治疗原发性血小板减少性紫瘫的药物、治疗口腔溃疡的药物、治疗内毒素性休克的药物、抗疟疾药物、免疫调节的药物、抗病毒药物或抗肿瘤药物。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂、外用制剂或注射制剂。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述外用制剂包括经皮给药制剂、眼部给药制剂或鼻腔给药制剂。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种脂溶性药物脂质组合物及其制备方法和应用。本发明提供的脂溶性药物脂质组合物，包括载药脂质体和分散溶剂；载药脂质体包括脂溶性药物和脂质材料，脂溶性药物包括千金藤素、千金藤素盐、千金藤素衍生物、伊维菌素、伊维菌素盐和伊维菌素衍生物中的一种或多种，脂质材料包括磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类、酰磷脂酸类、磷脂酰丝氨酸类、溶血磷脂类中的一种或多种；脂质材料在分散溶剂中的质量浓度为10～300mg/mL；脂溶性药物脂质组合物中，脂溶性药物的载药量≥8mg/mL。本发明中脂溶性药物脂质组合物能够实现千金藤素和/或伊维菌素高载药量和高药物包封率，应用前景广阔。

技术研发人员：高春生,李志平,李林,王玉丽,龚伟,杨美燕,杨阳
受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13