细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途

本发明涉及医药领域，特别是涉及细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途。

背景技术：

1、肠道微生物群已成为维持肠道和全身稳态的关键因素。在肠道生态系统中，由于存在上皮屏障，微生物与宿主通讯很少通过直接的细胞-细胞接触来介导。大量研究表明，细菌代谢物可以介导微生物与宿主的相互作用。例如，梭菌产生的丁酸盐可刺激结肠调节性t细胞，从而抑制宿主炎症反应。肠道微生物组修饰的胆汁酸已被证明能够调节肝脏肿瘤中自然杀伤t细胞的积累。毫无疑问，肠道微生物群与宿主之间错综复杂的串扰是多向和互惠的，这意味细菌分泌的具有最佳特征的衍生物可能参与了它们的相互作用。革兰氏阴性菌在生长过程中通常会释放外膜囊泡(omv)。omv是一种双层膜纳米结构，大小从20到400nm不等，含有核酸、蛋白质、酶和脂多糖等多种亲本成分。因为具备这些特性，omv可能在微生物-微生物和宿主-微生物相互作用中发挥关键作用。最近的研究强调了由致病菌和工程共生细菌产生的omv在穿越宿主屏障后引发的免疫刺激反应。尽管omv的生物功能扩展到运输活性物质和防御外膜作用的压力因素，例如噬菌体捕食和抗菌剂的入侵，但其是否可以介导免疫系统单方面防御以外的其他宿主反应仍然知之甚少。人们普遍认为，长期进化促进了肠道微生物群与宿主的先进共生关系。然而，尚未有明确证据表明omv可以成为有效调节肠道稳态的细胞外机制。因此，有必要提供一种共生细菌衍生的omv在调节肠道微生物群、粘膜适应性免疫和物理化学屏障来治疗肠道及肠道外疾病的用途。

技术实现思路

1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途，所述用途用于修复肠菌平衡、维持免疫稳态和增强肠道紧密连接所构成的肠道稳态，解决现有技术中目前利用肠道微生物群缓解结肠炎使用活细菌移植，以及尚未有通过维持肠道稳态来增强针对结直肠癌的抗pd-1免疫疗法的产品的问题。

2、为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途。

3、优选地，所述调节肠道稳态产品为治疗肠炎产品或肿瘤治疗增强剂。

4、优选地，所述细菌外膜囊泡为通过革兰氏阴性菌制备得到。

5、本发明还提供一种调节肠道稳态的药物组合物，所述产品包含细菌外膜囊泡以及药学上可接受的载体或辅料。

6、一些具体实施方式中，所述细菌外膜囊泡为来自嗜黏蛋白阿克曼菌、巨单胞菌、考拉杆菌、拟杆菌、脱硫弧菌、普氏栖粪杆菌中的一种或多种产生的细胞外膜囊泡。

7、本发明还提供细菌外膜囊泡在制备以下任一产品中的用途：

8、1)增加肠道益生菌或共生细菌的相对丰度的产品；

9、2)降低导致肠道微生物群生态失调的细菌的相对丰度的产品；

10、3)促进益生菌的增殖的产品；

11、4)引发粘膜免疫调节反应的产品；

12、5)修复肠上皮物理化学屏障的产品；

13、6)减轻肠道生态紊乱表现的产品。

14、如上所述，本发明的细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途，具有以下有益效果：

15、1.本发明提供细菌外膜囊泡的用途能上调有益微生物群、避免肠道机会性病原体大量繁殖；

16、转移到派氏结激活黏膜免疫球蛋白a反应，调节肠道免疫稳态；进入肠上皮细胞刺激紧密连接和粘液的表达来维持肠屏障的完整性，以此逆转肠道生态紊乱。

17、2.本发明提供细菌外膜囊泡的用途通过肠菌平衡修复、免疫稳态维持和紧密连接增强所构成的肠道稳态改善葡聚糖硫酸钠(dss)诱导的结肠炎的症状和病理表现；

18、3.本发明提供细菌外膜囊泡的用途通过维持有益的肠道微生物结构可以克服肿瘤免疫治疗中对pd-1阻断的耐药性。

技术特征：

1.细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述调节肠道稳态产品为治疗肠炎产品或肿瘤治疗增强剂。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肠炎选自放射性肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫检查点抑制剂相关性肠炎、抗生素相关性肠炎中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞癌、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、原发性未知癌、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星型细胞瘤、子宫颈癌、前列腺癌、白血病、骨癌、脑癌、支气管癌、室管膜瘤癌、成视网膜瘤癌、胃癌、胃肠道癌、黑素瘤癌、肾癌、淋巴瘤癌、间皮瘤癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、甲状腺癌、垂体癌、肾癌、唾液腺癌、肉瘤癌和皮肤癌中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细菌外膜囊泡为通过革兰氏阴性菌制备得到。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述革兰氏阴性菌选自嗜黏蛋白阿克曼菌、巨单胞菌、考拉杆菌、拟杆菌、脱硫弧菌、普氏栖粪杆菌中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细菌外膜囊泡通过以下任一种或多种方式调节肠道稳态：与肠道微生物群中的特定细菌相互作用、增加益生菌或共生细菌的相对丰度、降低肠道条件致病性细菌的相对丰度、引发粘膜免疫调节反应、修复肠上皮物理化学屏障、减轻肠道生态紊乱表现。

8.一种调节肠道稳态的药物组合物，其特征在于，所述产品包含细菌外膜囊泡以及药学上可接受的载体或辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述细胞外膜囊泡为嗜黏蛋白阿克曼菌、巨单胞菌、考拉杆菌、拟杆菌、脱硫弧菌、普氏栖粪杆菌中的一种或多种产生的细胞外膜囊泡。

10.细菌外膜囊泡在制备以下任一产品中的用途：

技术总结
本发明涉及医药领域，提供细菌外膜囊泡在制备调节肠道稳态产品中的用途。本发明调节肠道稳态产品能上调有益微生物群、避免肠道机会性病原体大量繁殖；转移到派氏结激活黏膜免疫球蛋白A反应，调节肠道免疫稳态；进入肠上皮细胞刺激紧密连接和粘液的表达来维持肠屏障的完整性，以此逆转肠道生态紊乱。所述调节肠道稳态产品通过降低病原体丰度、维持免疫稳态和增强肠上皮紧密连接所构成的肠道稳态改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎症状和病理表现。所述调节肠道稳态产品还通过维持有益的肠道微生物结构克服肿瘤免疫治疗中对PD‑1阻断的耐药性。

技术研发人员：刘尽尧,王馨悦
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属仁济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13