复方黄柏液涂剂在制备治疗骨髓增生性肿瘤药物中的应用的制作方法

本发明涉及复方黄柏液涂剂在制备治疗骨髓增生性肿瘤药物中的应用，属于涉及中药应用。

背景技术：

1、骨髓增生性肿瘤(mpn)是一组造血干/祖细胞恶性增生导致血细胞过度增殖的血液病。骨髓增生性肿瘤分为两大类：第一类是费城染色体阳性的骨髓增生性肿瘤，即慢性髓性白血病；另外一类是经典的费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。其中，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症发展到后期也会转化为骨髓纤维化。骨髓增生性肿瘤患者因骨髓内造血异常导致髓外造血、脾脏肿大、血栓、骨髓纤维变性等病理症状。中医理论通过对mpn病位、病性及病因病机的深入分析，将mpn命名为“骨髓瘀毒病”，认为此病当属于中医“血瘀”、“积聚”、“眩晕”、“髓枯”、“血痹”和“癥瘕”等范畴。随着病情发展，最终转化为骨髓衰竭或急性白血病。

2、由于恶性肿瘤细胞转移与侵袭等髓外浸润，造成该疾病放疗、化疗等治疗手段效果不佳，即使患者进行骨髓细胞移植，也会因其髓外浸润的肿瘤细胞未被彻底清除而导致疾病复发。目前我国白血病发病率约为2.76/10万，在国内各地区肿瘤类疾病发病率排名第六位，在儿童及35岁以下成人恶性肿瘤致死率中位居第一，严重危害我国人民生命健康。目前临床针对骨髓增生性肿瘤主要以降低过高的血细胞数来缓解脾肿大等症状和预防血栓形成，这些治疗手段虽然可以延长患者生存期，但并不能有效治愈疾病和改善患者生活质量。

3、jak2、mpl和calr基因突变已被证实是mpn的主要致病基因，其中jak2v617f突变在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化分别占95％、59％和53％，是最常见的突变。mpl和calr突变主要发生在原发性血小板增多症和骨髓纤维化中。近年来研究表明，炎症可能在mpn的发生发展中发挥重要作用。炎性细胞因子的过度产生是许多恶性血液病的共同特征，提示这些细胞因子在血液系统恶性肿瘤发展方面发挥着作用。炎症信号对骨髓微环境和造血干细胞稳态、健康骨髓细胞输出等具有重大影响，炎症可以触发纤维化和血管生成，有助于mpn的发生。因此，通过干预炎症状态修复受损的造血微环境和造血干细胞功能，可作为mpn的治疗新策略。

4、中药方剂复方黄柏液涂剂是由连翘、黄柏、金银花、蒲公英、蜈蚣组成的经典方剂，适用于疮疡溃后、伤后感染等属阳证，收载于2015年版《中国药典》。目前临床上复方黄柏液涂剂常作为皮肤溃疡、感染等疾病的外用药物，具有较好的疗效。

5、虽然复方黄柏液涂剂在临床上已经有广泛的应用，但现有应用中却从未报道过复方黄柏液涂剂在骨髓增生性肿瘤相关疾病的应用。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了复方黄柏液涂剂在制备治疗骨髓增生性肿瘤药物中的应用。

2、本发明的技术方案如下：

3、复方黄柏液涂剂在制备治疗骨髓增生性肿瘤药物中的应用。

4、根据本发明优选的，所述骨髓增生性肿瘤为经典的费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤。

5、进一步优选的，所述骨髓增生性肿瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化。

6、根据本发明优选的，所述复方黄柏液涂剂包含以下原料：黄柏、连翘、金银花、蒲公英、蜈蚣。

7、根据本发明优选的，所述复方黄柏液涂剂的有效成分原料的重量配比为：黄柏35～45重量份，连翘70～90重量份，金银花35～45重量份，蒲公英35～45重量份，蜈蚣2.1～2.7重量份。

8、进一步优选的，所述复方黄柏液涂剂的有效成分原料的重量配比为：黄柏40重量份，连翘80重量份，金银花40重量份，蒲公英40重量份，蜈蚣2.4重量份。

9、上述复方黄柏液涂剂的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)按重量配比称取黄柏、连翘、金银花、蒲公英和蜈蚣，加水煎煮提取三次；第一次1小时，第二次45分钟，第三次30分钟；

11、(2)煎液合并，过滤，浓缩滤液至相对密度为1.10-1.15的清膏；

12、(3)加入乙醇，使乙醇含量达70％，静置24小时，过滤，滤液减压浓缩至无醇味，得清液备用；

13、(4)将步骤(3)所得的清液加水至1000重量份，搅匀，静置，冷藏24小时，滤过，灌装，灭菌，即得。

14、根据本发明优选的，步骤(2)中，所述相对密度是在50℃下进行测量。

15、根据本发明优选的，所述应用是将复方黄柏液涂剂原液提高2-4倍的溶液浓度，采用腹腔注射的方法进行使用。

16、进一步优选的，所述应用是将复方黄柏液涂剂原液提高3倍的溶液浓度，采用腹腔注射的方法进行使用。

17、本发明的技术特点：

18、复方黄柏液主要药理作用包括抗菌，对金葡菌、链球菌、大肠杆菌等临床常见270余株致病菌均有抑制作用；消炎，可下调多种炎性因子蛋白表达，快速减轻红、肿、热、痛等症状；促进愈合，可调节生长因子释放与表达；增强免疫力，显著影响a-msc的免疫调节功能，增强单核巨噬细胞吞噬功能等。骨髓增生性肿瘤主要是起源于造血干细胞的突变，造成以jak/stat信号通路为主的信号通路异常激活，从而导致一系或者多系的血细胞异常增生的疾病。基于此，本发明发现复方黄柏液涂剂可以通过对nf-κb信号通路、tgf-β信号通路、jak-stat信号通路的干预，进而影响mpn发生发展，对骨髓增生性肿瘤疾病进行干预和治疗。

19、有益效果：

20、1、本发明提供了复方黄柏液涂剂在用于制备治疗骨髓增生性肿瘤药物的应用，特别是在治疗真性红细胞增多症药物和治疗原发性血小板增多症药物应用上的新思路。本发明首次发现复方黄柏液涂剂在骨髓增生性肿瘤中具有良好的疗效，并在骨髓增生性中肿瘤中进行了实验验证，动物实验结果表明，复方黄柏液涂剂的施用对骨髓增生性肿瘤小鼠模型具有显著的治疗效果，可以显著降低骨髓增生性肿瘤造成的造血干祖细胞和各系血细胞异常增生，减轻脾脏肿大，减少肿瘤细胞向其他组织的浸润，并抑制原发性血小板增多症向骨髓纤维化的进展。

21、2、复方黄柏液涂剂已在临床上使用，且相较于目前mpn治疗的化学药物价格低廉，使用方便，并且无毒副作用，适于广泛推广使用。

技术特征：

1.复方黄柏液涂剂在制备治疗骨髓增生性肿瘤药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨髓增生性肿瘤为费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨髓增生性肿瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述复方黄柏液涂剂的包含以下原料：黄柏、连翘、金银花、蒲公英、蜈蚣；所述黄柏和连翘为君药，金银花为臣药，蒲公英为佐药，蜈蚣为使药。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述复方黄柏液涂剂的有效成分原料的重量配比为：黄柏35～45重量份，连翘70～90重量份，金银花35～45重量份，蒲公英35～45重量份，蜈蚣2.1～2.7重量份。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述复方黄柏液涂剂的有效成分原料的重量配比为：黄柏40重量份，连翘80重量份，金银花40重量份，蒲公英40重量份，蜈蚣2.4重量份。

7.权利要求6所述复方黄柏液涂剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述相对密度是在50℃下进行测量。

9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用方法是将复方黄柏液涂剂的原液浓缩2～4倍，然后采用腹腔注射的方法进行使用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述应用是将复方黄柏液涂剂原液提高3倍的溶液浓度，采用腹腔注射的方法进行使用。

技术总结
本发明涉及复方黄柏液涂剂在制备治疗骨髓增生性肿瘤药物中的应用。本发明首次发现复方黄柏液涂剂在骨髓增生性肿瘤中具有良好的疗效，并在骨髓增生性中肿瘤中进行了实验验证，动物实验结果表明，复发黄柏液涂剂的施用对骨髓增生性模型小鼠的各系细胞异常增加具有显著的治疗效果，可以显著降低骨髓增生性肿瘤造成的细胞异常升高，减轻脾脏肿大，调节血液系统的造血功能，并可抑制原发性血小板增多症向骨髓纤维化的进展。

技术研发人员：赵保兵,刘明杰,沈月毛,鲁春华,仕治达
受保护的技术使用者：山东汉方制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12