一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的抑制剂及应用

本申请涉及一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的抑制剂及应用，属于中药。

背景技术：

1、山姜素是一种黄酮类的化合物，是姜科植物草豆蔻种子团中的主要成分，尤其在姜黄、豆蔻、郁金中含量较大。在中药中姜科植物具有悠久的使用历史，有祛风散寒，健脾暖胃等功效。而其中的主要成分山姜素目前探知的药理作用为：抗菌，抗氧化，抗癌，抗血栓，降血压，降血脂，降血糖，止吐，镇痛等。经药理学检验目前山姜素所报道的有效作用中未提及与甲状腺素蛋白淀粉样变性相关功能。

2、甲状腺素运载蛋白(transthyretin,简称为ttr)也叫做前白蛋白，是一种分子量在55kda的广泛存在于血液和脑脊髓液中的蛋白质，其是由四个一样的单体结构在空间上相互接触形成四聚体蛋白。

3、ttr四聚体在空间上呈双u形的发卡结构，当因基因突变或外力影响时，四聚体结构塌陷，解离为二聚体，而二聚体会进一步塌陷解离，形成淀粉样的单体结构。淀粉样的单体聚集物会随着血液循环，遍布全身，尤其是在心肌与神经系统聚集，进而引发疾病，即常见的转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(attrv-pn)和淀粉样变心肌病(attr cm)。

4、目前为止，attr淀粉样变性按形成原因分为两类：遗传型与野生型。其中遗传型淀粉样变性是一种显性遗传病，是由于ttr发生了基因突变所导致的。目前已经报道超过百种在ttr上的突变(connors,l.h.；lim,a.；prokaeva,t.；roskens,v.a.；costello,c.e.,tabulation ofhuman transthyretin(ttr)variants,2003.amyloid 2003,10(3),160184)。而野生型是指没有发生基因突变，不会发生遗传行为的淀粉样变性，其可能是受外界机械力等因素影响，正常的ttr蛋白稳定性变差，自发的塌陷，形成淀粉样纤维沉淀(sekijima,y.,transthyretin(attr)amyloidosis:clinical spectrum,molecularpathogenesis and disease-modifying treatments.j neurol neurosurgpsychiatry2015,86(9),1036-1043).

5、而无论是遗传型或是野生型，最后均会导致淀粉样蛋白随着血液循环遍布全身，在各器官中积累，造成一些不良症状，严重影响患者的生活质量，并危及患者的生命安全。因此只有稳定了ttr蛋白的四聚体结构才能有效的抑制淀粉样蛋白的形成。为患者延缓发病时间，延长患者寿命。寻找稳定ttr蛋白的四聚体结构的药物十分关键。

技术实现思路

1、本申请要解决的问题为稳定转甲状腺素蛋白的结构，抑制其四聚体解离产生淀粉样沉淀，为其引起的疾病起到预防与治疗的效果。通过对黄酮类药物与类黄酮类药物的筛选，其中，山姜素可以很好地稳定转甲状腺素蛋白的结构，在相同的压力条件下，山姜素能够有效抑制转甲状腺素蛋白的解离。

2、根据本申请的一个方面，提供了一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的抑制剂，所述抑制剂为山姜素。

3、根据本申请的另一个方面，提供了一种上述所述的抑制剂在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用。

4、可选地，所述抑制剂抑制转甲状腺素蛋白淀粉样变性的四聚体结构解离。

5、可选地，所述抑制剂的用量为13μm～72μm。

6、可选地，所述抑制剂的用量选自13μm、15μm、20μm、30μm、40μm、55μm、60μm、72μm中的任意值或上述任意两点之间的范围值。

7、可选地，所述抑制剂对第55位亮氨酸至脯氨酸突变的ttr蛋白的结构塌陷抑制作用为50％～93％。

8、根据本申请的又一个方面，提供了一种上述所述的抑制剂、上述所述应用中的抑制剂在制备抗菌、抗氧化、抗癌、抗血栓、降血压、降血脂、降血糖、止吐、镇痛药中的应用。

9、在本申请中，山姜素对转甲状腺素蛋白(ttr)，包含第55位亮氨酸至脯氨酸突变(l55p)的ttr蛋白的稳定作用。

10、本申请能产生的有益效果包括：

11、1)本申请公开的山姜素的新的药理功能，提升了它的使用价值。

12、2)本申请公开的稳定转甲状腺素蛋白结构的新药物为其相关疾病的预防与治疗提供了新的方向。

技术特征：

1.一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为山姜素。

2.权利要求1所述的抑制剂在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂抑制转甲状腺素蛋白淀粉样变性的四聚体结构解离。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂的用量为13μm～72μm。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂对第55位亮氨酸至脯氨酸突变的ttr蛋白的结构塌陷抑制作用为50％～93％。

6.权利要求1所述的抑制剂、权利要求2至5任一项所述应用中的抑制剂在制备抗菌、抗氧化、抗癌、抗血栓、降血压、降血脂、降血糖、止吐、镇痛药中的应用。

技术总结
本申请公开了一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的抑制剂及应用，所述抑制剂为山姜素。本申请通过对黄酮类药物与类黄酮类药物的筛选，发现了山姜素可以很好地稳定转甲状腺素蛋白的结构，在相同的压力条件下，山姜素能够有效抑制转甲状腺素蛋白的解离。

技术研发人员：刘宇,金文翰,万旺,孙嘉璐
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/6/18