补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其涉及补体c3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

背景技术：

1、糖尿病(diabetes mellitus,dm)是以高血糖为特征的严重危害人类健康的慢性疾病，且其患病率和发病率均呈逐年增加的趋势。糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy，dcm)是糖尿病患者死亡的主要原因之一。dcm发病机制涉及代谢紊乱、炎症、氧化应激和纤维化等诸多方面，然而其具体的机制仍未阐明。

2、补体系统(complement system，cs)由血浆蛋白、膜蛋白以及细胞内蛋白组成，参与构成免疫系统，是机体抵御入侵病原体的防线之一。补体在免疫系统中发挥着重要作用，在多种疾病损伤中都能检测到补体水平的升高，而补体的活化往往发生在炎症和氧化应激状态——有研究发现晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts，ages)、高血糖诱导的活性氧ros和免疫复合物沉积都能激活补体系统，而dcm的发生发展与ages沉积和氧化应激相关，这提示dcm中也存在补体系统的激活。

3、近年来，大量研究也表明例如补体系统激活与糖尿病的发生发展密切相关，补体c3作为补体激活的关键分子。已有研究证明补体c3水平升高与胰岛素抵抗及糖尿病发病相关。此外，还有研究发现c3裂解产物c3a在糖尿病肾病中起致病作用，且尿c3a水平与肾小球病变严重程度相关，而c3a受体(c3ar)拮抗剂c3ara能通过抑制tgfβ/smad3通路减少肾脏纤维化，减轻足细胞线粒体功能障碍，改善糖尿病肾病。其他有关糖尿病并发症的研究中也发现高水平的c3与糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的风险增加相关。但是，关于补体c3及其裂解产物c3a在dcm中的作用研究甚少。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供补体c3裂解抑制剂以及补体c3裂解产物c3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，通过本发明可以看出补体c3裂解抑制剂cp40-kk与c3a的受体拮抗剂c3ara均能通过抑制c3a-c3ar通路改善糖尿病小鼠的心肌功能，为糖尿病心肌病提供潜在的治疗靶点。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了补体c3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

4、作为优选，所述补体c3裂解抑制剂包括cp40-kk。

5、本发明提供了补体c3裂解产物c3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

6、作为优选，所述c3a的受体拮抗剂包括c3ara。

7、作为优选，所述c3ara抑制c3ar下游erk的磷酸化。

8、作为优选，所述c3ara通过抑制nlrp3-caspase-1-il-1β/il-18通路相关分子表达发挥作用。

9、通过采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：

10、1.本发明所述的cp40-kk能与人和小鼠的补体c3结合，并抑制c3裂解，并通过c3a-c3ar途径在糖尿病心肌病的发生发展中起作用。

11、2.本发明发现c3a是其主要的效应分子，cp40-kk与c3a受体拮抗剂均能通过抑制c3a-c3ar通路改善糖尿病小鼠的心功能，减轻心肌肥大程度、降低心脏纤维化程度，对糖尿病心肌病起保护作用。

12、3.通过本发明可以得到，高糖和c3a诱导的nlrp3活化和氧化应激互相促进，共同参与糖尿病心肌病的发展。c3a受体拮抗剂能抑制nlrp3-caspase-1-il-1β/il-18通路改善糖尿病心肌病；还能降低nadph途径及线粒体途径的氧化应激水平，改善线粒体功能，减少细胞凋亡，对糖尿病心肌病起保护作用。

技术特征：

1.补体c3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述补体c3裂解抑制剂包括cp40-kk。

3.补体c3裂解产物c3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述c3a的受体拮抗剂包括c3ara。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述c3ara抑制c3ar下游erk的磷酸化。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述c3ara通过抑制nlrp3-caspase-1-il-1β/il-18通路相关分子表达发挥作用。

技术总结
本发明提供了一种补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，还提供了补体C3裂解产物C3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。其中，补体C3裂解抑制剂CP40‑KK与C3a的受体拮抗剂C3aRA均能通过抑制C3a‑C3aR通路改善糖尿病小鼠的心肌功能，为糖尿病心肌病提供潜在的治疗靶点。

技术研发人员：曾和松,王洪杰,谢阳,代磊
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13