SAC1作为乙型肝炎治疗靶点的应用

本发明涉及生物医学和医药，具体涉及sac1作为乙型肝炎治疗靶点的应用。

背景技术：

1、慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染患者发生肝硬化甚至肝细胞癌的风险很高，越来越多的证据表明hbv的产生与肝细胞内脂质代谢密切相关。磷脂酰肌醇脂类在脂质信号转导、膜识别、载体转运和病毒复制中发挥重要作用。然而，目前还没有关于磷脂酰肌醇是否可以调节hbv复制的相关文献。

2、sac1磷脂酰肌醇磷酸酶(sacm1l/sac1)是磷脂酰肌醇-4-磷酸(ptdins4p/pi4p)的关键脂质磷酸酶，是一种完整的膜蛋白，存在于内质网(er)和高尔基体中，在内质网和早期高尔基区室之间循环。研究表明，sac1通过将大量pi4p招募到病毒复制位点，在体外促进某些病毒的复制，包括丙型肝炎病毒(hcv)和爱知病毒。popescu等人报道，在sac1敲除(ko)的huh7细胞中，sac1缺失导致pi4p积累，可以阻止hbv包膜蛋白运输到多泡体(mvbs)，从而抑制hbv病毒核衣壳的包装和分泌，这表明sac1可能是调控病毒组装和分泌的关键宿主细胞因子。到目前为止，尚不清楚sac1是否调节hbv生命周期中的其他步骤。

技术实现思路

1、磷脂酰肌醇脂类在脂质信号转导、膜识别、载体转运和病毒复制等方面发挥着重要作用。先前的研究表明，以磷脂酰肌醇-4-磷酸(pi4p)为底物的sac1磷脂酰肌醇磷酸酶(sacm1l/sac1)在体外极大地影响了几种病毒的复制。然而，sac1是否以及如何调节乙型肝炎病毒(hbv)的复制仍不清楚。在本发明的研究中，我们发现sac1沉默显著增加hbv复制和乙型肝炎病毒表面抗原的产生，而sac1过表达则产生相反的效果。

2、基于此，本申请提供了靶向sac1的物质在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途，所述药物使sac1过表达。

3、在上述技术方案中，所述药物为sac1促进剂。

4、过表达的sac1抑制hbv的复制。

5、sac1通过增强自噬体-溶酶体融合介导的自噬降解来阻止乙型肝炎病毒的复制。

6、sac1通过促进突触体相关蛋白29(snap29)和囊泡相关膜蛋白8(vamp8)之间的相互作用来增强自噬体-溶酶体融合。

7、本发明还提供了sac1蛋白或表达sac1蛋白的重组质粒在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

8、所述表达sac1蛋白的重组质粒是将编码sac1蛋白的基因接入表达载体获得。

9、在上述技术方案中，所述重组质粒为sac1-myc质粒。

10、在上述技术方案中，所述药物包括药学上可接受的载体。

11、在上述技术方案中，所述药物为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

12、本发明的有益效果是：

13、本发明研究发现sac1沉默显著增加hbv复制和乙型肝炎病毒表面抗原的产生，而sac1过表达则产生相反的效果。在慢性hbv感染小鼠流体动力学注射模型中，sac1过表达抑制了的hbv复制。经过进一步的机制探究发现，sac1沉默增加了包含hbv的自噬体的数量以及自噬体膜上的pi4p水平，sac1沉默通过抑制突触体相关蛋白29(snap29)和囊泡相关膜蛋白8(vamp8)之间的相互作用来阻止自噬体-溶酶体融合。本发明研究表明sac1通过促进hbv病毒粒子的自噬降解来显著抑制hbv的复制，sac1作为抗hbv治疗的一个新的潜在靶点有很好的应用前景。

14、本发明研究表明sac1缺失导致高尔基-atg9囊泡-自噬体大量pi4p积累，并通过抑制snap29和vamp8之间的相互作用来阻断自噬-溶酶体融合，从而减少hbv病毒粒子的自噬降解，增强hbv复制。本发明研究结果从磷脂代谢的角度提供了一种新的抗hbv策略。

技术特征：

1.靶向sac1的物质在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途，所述药物使sac1过表达。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为sac1促进剂。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：过表达的sac1抑制hbv的复制。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：sac1通过增强自噬体-溶酶体融合介导的自噬降解来阻止乙型肝炎病毒的复制。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：sac1通过促进突触体相关蛋白29(snap29)和囊泡相关膜蛋白8(vamp8)之间的相互作用来增强自噬体-溶酶体融合。

6.sac1蛋白或表达sac1蛋白的重组质粒在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述表达sac1蛋白的重组质粒是将编码sac1蛋白的基因接入表达载体获得。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述重组质粒为sac1-myc质粒。

9.根据权利要求1或6所述的应用，其特征在于：所述药物包括药学上可接受的载体。

10.根据权利要求1或6所述的应用，其特征在于：所述药物为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

技术总结
本发明公开了靶向SAC1的物质在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途，所述药物使SAC1过表达；还公开了SAC1蛋白或表达SAC1蛋白的重组质粒在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。本发明研究表明SAC1通过促进HBV病毒粒子的自噬降解来显著抑制HBV的复制，SAC1作为抗HBV治疗的一个新的潜在靶点有很好的应用前景。本发明研究表明SAC1缺失导致高尔基‑ATG9囊泡‑自噬体大量PI4P积累，并通过抑制SNAP29和VAMP8之间的相互作用来阻断自噬‑溶酶体融合，从而减少HBV病毒粒子的自噬降解，增强HBV复制，从磷脂代谢的角度提供了一种新的抗HBV策略。

技术研发人员：林永,郑佳欣
受保护的技术使用者：重庆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11