一种复方磺胺嘧啶固体分散体及其制备方法和应用

本发明属于药物制剂，具体涉及一种能够提高磺胺嘧啶生物利用度的复方磺胺嘧啶固体分散体及其机械力制备方法和应用。

背景技术：

1、复方磺胺嘧啶对某些感染性疾病具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在兽用抗感染药物中占一定地位。磺胺嘧啶的分子结构类似对氨基苯甲酸(paba)，可与paba竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止paba作为原料合成细菌所需的叶酸，减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量，因此抑制了细菌的生长繁殖。磺胺嘧啶对溶血性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感细菌以及沙眼衣原体、放线菌、疟原虫、星形奴卡菌和弓形虫等微生物均有抑制作用。甲氧苄啶是一种广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺嘧啶类似。它与磺胺嘧啶联合应用，可阻断细菌的叶酸代谢，使磺胺类的抑菌作用较单独使用提高数倍至数十倍，而且可以减少耐药菌株的出现。但是磺胺嘧啶在水中的溶解度较差，生物利用度低且动物服用之后可能会在体内析出结晶，产生副作用。如果将磺胺钠盐和抗菌增效剂酸式盐联合使用后存在水中不稳定或易析出沉淀的现象，导致在养殖中使用不方便，限制了其在临床中的应用。caron等人研究了球磨法制备的难溶性磺胺类药物和辅料二元无定形分散体的物理化学性质。将磺胺嘧啶和辅料聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或soluplus共磨。使用soluplus制成的分散体药物溶解度比pvp低，而使用pvp制成的分散体在不到2周的时间内形成粘性糊状，不具有较好的稳定性。(caronv,etal.amorphoussoliddispersionsof sulfonamide/soluplus(r)andsulfonamide/pvppreparedby ballmilling,j.aapspharmscitech,2013,14,464-74.)杨红艳等人以peg4000、peg6000、泊洛沙姆188为载体材料，采用溶剂熔融法制备磺胺嘧啶固体分散体，其中peg4000增加磺胺嘧啶的溶解度最好。制备过程中溶剂去除的方法复杂不够绿色环保，且需要用到-20℃的严苛条件固化，并不适合工业化生产(杨红艳,等.磺胺嘧啶固体分散体的制备及性能研究，j.中国药学杂志,2017,52,750-4.)。李冬生将磺胺嘧啶与甲氧苄啶加入到由乙醇、丙酮与水组成的混合物中，同时又采取了减压蒸馏去除溶剂，并用乙酸乙酯进行萃取，得到产物(cn201010294628.9)。帅放文等制备磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒首先干磨磺胺嘧啶和甲氧苄啶，然后将混合液湿磨(cn201611133244.2)。但是上述实验过程中用到丙酮有毒溶剂或者使用大量的溶剂，有安全隐患，后处理的成本较高。

2、提高口服药物的溶解度，将难溶性药物和增溶性辅料以配合物形式作为递送系统是一种可行性方法。其中β-环糊精及其改性化合物独特的空腔结构能与药物分子形成包合物，提高药物的溶解度，而且能够增加药物的稳定性，降低药物毒副作用。玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素有不错的生物相容性，无毒性，可以作为不错的填充剂。表面活性剂能够提高疏水性物质的溶解度，可以辅助制剂增溶。

3、传统的固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂喷雾干燥法等，这些方法需要使用有机溶剂，存在有机溶剂残留的问题，而且制备过程复杂。然而利用机械化学方法采用无溶剂制备固体分散体的方法，可以避免过程中有机溶剂对环境的污染，而且无需加热。该方法是对传统固体分散体制备的工艺创新。

技术实现思路

1、针对磺胺嘧啶溶解度和生物利用度低的问题，本发明的目的在于提供一种机械力制备复方磺胺嘧啶固体分散体的方法，它能够提高磺胺嘧啶的溶解度和生物利用度，降低磺胺嘧啶最低抑菌浓度。其制备中避免了有机溶剂的使用，达到绿色环保要求。

2、本发明限定的一种复方磺胺嘧啶固体分散体，其特征在于以磺胺嘧啶为药用成分，以甲氧苄啶为增效剂，以环糊精为载体、表面活性剂和高分子材料为辅料，且磺胺嘧啶、甲氧苄啶、环糊精、表面活性剂和高分子材料的质量比为1:0.2:3-5:0.1-0.3:0.1-0.3，本发明中的环糊精能和药物形成包合物而增溶的效果，表面活性剂靠亲水性质增溶，而高分子材料不但能提高生物利用度，同时也作为填充介质。

3、进一步地，本发明还限定了表面活性剂为泊洛沙姆、单甘酯、十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，优选泊洛沙姆；环糊精选自β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羧甲基-β-环糊精，优选为β-环糊精；高分子材料选自玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选玉米淀粉。

4、更进一步地，本发明还限定了一种复方磺胺嘧啶固体分散体的制备方法，具体为：按投料比，向球磨罐中加入磺胺嘧啶、甲氧苄啶、环糊精载体、表面活性剂和高分子材料混合均匀的物料，再加入氧化锆珠为球磨介质，密封后将球磨罐放置于滚筒球磨机上球磨，得到复方磺胺嘧啶固体分散体，本发明实施例中采用的氧化锆珠的直径为15mm。

5、再进一步地，本发明还限定了球磨罐的填充率为10％-90％，优选为20％-40％，氧化锆珠与物料的质量比为10-50：1，优选为20-30：1，最优为20：1。

6、进一步地，本发明还限定了球磨机为滚筒式球磨机，研磨转速为50-300rpm，优选为100-150rpm。

7、通过采用上述技术，与现有的技术相比，本发明有益效果体现在：

8、1)本发明借助于高分子材料为载体增加药物的溶解度，同时利用表面活性剂提高其溶出速度，有利于提高磺胺嘧啶在体内的生物利用度；

9、2)本发明通过限定的制备方法制备固体分散体，其操作简单、且与传统制剂相比，避免了使用有机溶剂，即避免了有可能在去除有机溶剂过程中可能产生的溶剂残留，可能造成环境污染等问题。具有操作简单，生产成本低，可放大生产，对环境友好无污染等优异性，是一种具有广阔应用前景的制备固体分散体的方法；

10、3)本发明通过机械力制备复方磺胺嘧啶固体分散体，将磺胺嘧啶和甲氧苄啶与高分子载体球磨，在提高磺胺嘧啶溶解度和溶出度的同时，提高了磺胺嘧啶的生物利用度，为水产动物用制剂的开发提供了新的思路和方法。

技术特征：

1.一种复方磺胺嘧啶固体分散体，其特征在于以磺胺嘧啶为药用成分，以甲氧苄啶为增效剂，以环糊精为载体，表面活性剂和高分子材料为辅料，且磺胺嘧啶、甲氧苄啶、环糊精、表面活性剂和高分子材料的质量比为1:0.2:3-5:0.1-0.3:0.1-0.3。

2.根据权利要求1所述的一种复方磺胺嘧啶固体分散体，其特征在于环糊精为β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羧甲基-β-环糊精，优选为β-环糊精。

3.根据权利要求1所述的一种复方磺胺嘧啶固体分散体，其特征在于表面活性剂为泊洛沙姆、单甘酯、十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，优选泊洛沙姆。

4.根据权利要求1所述的一种复方磺胺嘧啶固体分散体，其特征在于高分子材料选自玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选玉米淀粉。

5.一种根据权利要求1-4任一项所述的复方磺胺嘧啶固体分散体的制备方法，其特征在于按投料比，向球磨罐中加入磺胺嘧啶、甲氧苄啶、环糊精、表面活性剂和高分子材料并混合均匀，再加入氧化锆珠为球磨介质，密封后将球磨罐放置于滚筒球磨机上球磨，得到复方磺胺嘧啶固体分散体。

6.根据权利要求5所述的复方磺胺嘧啶固体分散体的制备方法，其特征在于球磨罐的填充率为10％-90％，优选为20％-40％，氧化锆珠与物料的质量比为10-50：1，优选20：1。

7.根据权利要求5所述的复方磺胺嘧啶固体分散体的制备方法，其特征在于球磨机的球磨时间为2-48h，优选为15-24h，最优为24小时。

8.根据权利要求5所述的复方磺胺嘧啶固体分散体的制备方法，其特征在于研磨转速为50-300rpm，优选为100-150rpm。

9.根据权利要求1所述的复方磺胺嘧啶固体分散体在水产动物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种复方磺胺嘧啶固体分散体及其制备方法和应用。所述固体分散体由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、环糊精、表面活性剂和功能性高分子材料作为主要的药物，通过球磨得到。本发明通过采用限定投料比的原料，混合后在机械力作用形成非晶态的固体分散体，增加了药物与载体的均匀分散性，将药物与载体制成无定形状态的固体粉末，提高了磺胺嘧啶的溶解度、溶出速度和生物利用度，并且整个制备过程稳定、快捷，生产工艺的投入不大，便于推广。

技术研发人员：张琦红,杨邹悦,苏为科
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14