YAP蛋白的表达激活剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途

本发明属于抗肿瘤药物，具体涉及yap蛋白的表达激活剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

背景技术：

1、前列腺癌(pca)是美国第二大确诊的恶性肿瘤，每年约有3万人死于转移性前列腺癌。大多数前列腺癌是由雄激素受体(ar)驱动的，ar是癌症进展的主要驱动因素，通过雄激素剥夺和雄激素受体抑制是前列腺癌患者的首选治疗方法。然而，很大一部分接受治疗的患者最终会发展成去势抵抗性前列腺癌(crpc)。尽管第二代抗雄激素药物如ar拮抗剂enzalutamide可以延长转移性crpc患者4-5个月的生存时间，但对这些药物的原发性或获得性耐药在接受治疗的患者中很常见。enzalutamide耐药的常见机制包括ar扩增和缺乏配体结合域的ar变体的上调，如ar-v7。

2、hippo肿瘤抑制通路是一种进化保守的信号通路，控制组织生长、器官大小、组织再生和癌症进展。在hippo核心通路中，上游激酶hippo(hpo)/mst1/2磷酸化并激活下游激酶lats1/2，导致转录效应子yap/taz的磷酸化和失活。抑制hippo信号通路可使yap/taz转位至细胞核，与hippo通路转录因子tead结合，调节靶基因表达。在包括肝癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌在内的多种人类癌症中，yap被扩增，其蛋白水平和核定位升高。此外，yap在小鼠肝脏中过表达和敲除mst1/2或hippo通路的其他上游成分会导致肝肿大，导致肝细胞癌的形成。这些观察结果导致了一种普遍的观点，即hippo信号通路通过阻断yap/taz的致癌潜能，发挥肿瘤抑制通路的作用。然而，近年来的研究表明，yap在多种类型的癌症中具有抑癌作用，但是其作用机制因癌症类型而异，针对yap在ar阳性pca中的作用，尚属研究空白。

技术实现思路

1、基于以上问题，本发明提供了以下技术方案：

2、本发明提供了yap蛋白的表达激活剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途，所述前列腺癌为雄激素受体阳性前列腺癌。

3、进一步的，所述yap蛋白表达升高可以抑制雄激素受体的转录活性和雄激素受体阳性前列腺癌的生长。

4、更进一步的，所述yap蛋白通过和雄激素受体竞争结合tead，抑制雄激素受体靶基因的表达，阻止tead促进雄激素受体信号传导发挥作用。

5、进一步的，述yap蛋白的表达激活剂包括转基因表达盒，所述转基因表达盒包含yap蛋白和/或其突变体的编码序列，所述突变体包括yap-5sa和yap-5sas94a。

6、进一步的，所述yap蛋白的表达激活剂包括hippo信号通路抑制剂，所述抑制剂抑制yap蛋白上游激酶的活性或表达，使yap蛋白水平升高。

7、更进一步的，所述yap蛋白上游激酶包括mst1/2激酶和lats1/2激酶。

8、更进一步的，所述抑制剂包括靶向抑制mst1/2激酶和/或lats1/2激酶的小分子化合物、sirna或慢病毒。

9、更进一步的，靶向抑制mst1/2激酶的小分子化合物为xmu-mp-1，靶向抑制lats1/2激酶的小分子化合物为truli。

10、本发明的有益效果：

11、本发明研究了hippo信号在ar阳性pca中的作用，并探讨了hippo信号通过yap调节ar信号活性的机制。我们发现抑制hippo信号通路或异位激活yap阻断ar转录程序和ar+pca生长。我们发现了tead通过与ar形成复合物以增加其启动子/增强子的占有率来辅助ar信号传导的一种以前未发现的功能。我们证明yap通过破坏ar-tead信号复合物抑制ar转录活性和ar与其靶启动子的结合。我们进一步表明，对hippo信号通路的药理学抑制损害了体内抗治疗pca的生长。因此，我们的研究揭示了hippo信号在癌症中的非常规功能，并表明靶向hippo通路可能是克服ar+pca患者内分泌治疗耐药性的潜在策略。

技术特征：

1.yap蛋白的表达激活剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途，其特征在于，所述前列腺癌为雄激素受体阳性前列腺癌。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述yap蛋白表达升高可以抑制雄激素受体的转录活性和雄激素受体阳性前列腺癌的生长。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述yap蛋白通过和雄激素受体竞争结合tead，抑制雄激素受体靶基因的表达，阻止tead促进雄激素受体信号传导发挥作用。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述yap蛋白的表达激活剂包括转基因表达盒，所述转基因表达盒包含yap蛋白和/或其突变体的编码序列，所述突变体包括yap-5sa和yap-5sas94a。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其特征在于，所述yap蛋白的表达激活剂包括hippo信号通路抑制剂，所述抑制剂抑制yap蛋白上游激酶的活性或表达，使yap蛋白水平升高。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，其特征在于，所述yap蛋白上游激酶包括mst1/2激酶和lats1/2激酶。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包括靶向抑制mst1/2激酶和/或lats1/2激酶的小分子化合物、sirna或慢病毒。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，靶向抑制mst1/2激酶的小分子化合物为xmu-mp-1，靶向抑制lats1/2激酶的小分子化合物为truli。

技术总结
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及YAP蛋白的表达激活剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。本研究发现YAP在雄激素受体(AR)阳性前列腺癌(PCa)中具有环境依赖性的肿瘤抑制功能，并表明YAP通过拮抗TEAD介导的AR信号抑制AR+PCa生长。药理抑制MST1/2或LATS1/2，或转基因激活YAP抑制了表达AR剪接变异体的PCa的生长。我们的研究发现了Hippo和AR信号通路之间意想不到的串扰，揭示了AR+PCa中YAP和TEAD之间的拮抗关系，并提示靶向Hippo信号通路可能为治疗耐药AR变体驱动的PCa提供了一个治疗机会。

技术研发人员：朱建,卓鉥
受保护的技术使用者：新乡医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12