地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途的制作方法

本发明属于兽药化学药物，具体涉及地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途。

背景技术：

1、地佐辛是一种阿片受体混合激动-拮抗剂，于1978年获得专利，1986年美国食品药品管理局(fda)批准在美国上市，2009年在中国上市，在临床麻醉、超前镇痛和术后镇痛领域得到广泛的应用。

2、地佐辛主要激动k受体和μ受体而产生镇痛作用，同时对μ受体具有拮抗作用，但对μ受体无依赖性，降低呼吸抑制和成瘾的发生率，对8受体活性极弱，故临床上患者很少产生烦躁、焦虑不适感。地佐辛产生抗过敏活性通过脊髓μ阿片受体激活和去甲肾上腺素再摄取抑制作用、其镇痛作用是激动k受体产生镇痛作用，但不能合用其他μ受体阿片类药物，否则会削弱其他阿片类药物的镇痛作用。地佐辛具有镇痛起效快、时间持久等优势，在人体肌注15～30min起效，达峰时间为10～90min，半衰期为2.4h，该药经肝肾代谢，所用剂量的2/3由尿排泄。

3、国内上市的人用地佐辛注射剂规格为1m:5mg，1m:10mg，单次使用剂量为5～20mg，用于静脉注射和肌注。美国《医师案头参考》(physician deskreference)在1997p529-531公布的地佐辛注射液(5mg/ml)每毫升注射液中包括以下成分：5mg地佐辛，150mg焦亚硫酸钠(作为抗氧化剂)，7.236mg乳酸(作为增溶剂)，0.3m1丙二醇(作为稳定剂)和注射用水(作为溶媒)。此外，国内产品处方中加入氯化钠作为等渗调节剂。虽地佐辛在水中溶解度可以满足配方需求，但受温度影响比较大，仅用水作溶剂，注射液在低温时溶液析出结晶，影响临床的应用，因此现有公布的配方中加入丙二醇作为助溶剂。但有资料报道丙二醇已被证明可能会导致猫的血液异常(hickman m a,rogers q r,morris j g.effect of diet onheinz body formation in kittens[j].american journal of veterinary research,1990,51(3):475)，并且美国fda报道猫在摄入高剂量丙二醇后，会出现抑郁甚至动作不协调、肌肉颤搐、多尿与口渴的症状。

4、现有技术公开了地佐辛的注射剂、冻干粉针剂、混悬液、凝胶等不同的制剂产品及其制备方法，但这些产品皆为人用药。由于人体和宠物对药物耐受程度不同，存在灵敏性、代谢的差异。地佐辛在宠物临床手术镇痛中的具体效果、代谢吸收情况、最佳用药剂量等尚未报道。目前用于宠物临床的镇痛类药物普遍存在镇痛效果欠佳、起效缓慢且伴随有一定的副作用。因而，开发地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的应用十分必要。

技术实现思路

1、基于现有技术中存在的问题，本发明提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，该镇痛药物是以地佐辛为有效成分的药物制剂，具有起效快、镇痛效果好、生物利用度高等优点。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

3、本发明第一方面，提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，具体为将地佐辛作为有效成分用于制备宠物手术镇痛药物制剂中。

4、优选地，所述宠物为犬、猫。

5、所述地佐辛注射液可以用于手术术前、术后的的镇痛。

6、所述宠物手术包括但不限于胰腺炎手术、肠梗阻手术、肠套叠手术、绝育手术、子宫蓄脓摘除术、膀胱结石取出术、肿瘤摘除术、剖腹产手术、骨科手术。

7、优选地，所述宠物手术为子宫蓄脓摘除术、胰腺炎手术、肠梗阻手术、肠套叠手术、膀胱结石取出术中的一种。

8、更优选地，所述宠物手术为子宫蓄脓摘除术、胰腺炎手术、肠梗阻手术中的一种。

9、优选地，所述宠物手术镇痛药物制剂为宠物用地佐辛注射液。

10、所述宠物用地佐辛注射液包含地佐辛及其溶剂，所述溶剂包含二乙二醇单乙基醚。

11、优选地，所述宠物地佐辛注射液给药剂量为0.05～0.1mg/kg。

12、优选地，每毫升地佐辛注射液的组成为：地佐辛1～15mg、氯化钠1～15mg、乳酸5～15mg、二乙二醇单乙基醚200～250mg、注射用水700～800mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为ph调节剂。

13、更优选地，每毫升地佐辛注射液的组成为：地佐辛5～15mg、氯化钠5～10mg、乳酸5～10mg、二乙二醇单乙基醚200～230mg、注射用水740～780mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为ph调节剂。

14、更进一步优选地，每毫升地佐辛注射液的组成为：地佐辛10mg、氯化钠6mg、乳酸7mg、二乙二醇单乙基醚210mg、注射用水767mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为ph调节剂。

15、本发明第二方面，提供了所述宠物用地佐辛注射液的制备方法，具体步骤为：

16、(1)用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液a；

17、(2)用2％氢氧化钠水溶液调节溶液a的ph值至6.5～7.5，再加氮气饱和的注射用水定容，得到溶液b；

18、(3)按溶液b总体积的0.1％～0.5％w/v，加入药用炭、除菌过滤器进行过滤，分装于安部瓶中，充氮、熔封、热压灭菌柜中灭菌，得到所述的宠物用地佐辛注射液。

19、优选地，步骤(2)中所述溶液a的ph值为7.2。

20、优选地，步骤(3)中所述的灭菌条件为121℃，15min。

21、本发明具有以下突出的有益效果：

22、(1)本发明提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物制剂中的应用，地佐辛在宠物手术镇痛中的用药剂量具体为0.05～0.1mg/kg，在术前给药后镇痛效果明显且迅速，给药后10～15min即可有效镇痛，且术后4h仍可保持良好的镇痛效果。因此，本发明提供的地佐辛注射液是一种适于宠物用的手术术前、术后镇痛的药物制剂。

23、(2)本发明地佐辛注射液以二乙二醇单乙基醚为溶剂，解决了常用溶剂如丙二醇对犬、猫存在的安全隐患等问题。将本发明的地佐辛注射液用于犬、猫后，心率、血压、体温等各指标都相对保持稳定，安全性好、无副作用，生物利用度高，半衰期较短，在体内代谢迅速。

24、(3)本发明制备的地佐辛注射液性质稳定，长期稳定性考察12个月后，含量、性状、有关物质等均符合规定要求，同时其制备方法简单，工艺稳定，可规模化生产。

技术特征：

1.地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，其特征在于，将地佐辛作为有效成分用于制备宠物手术镇痛的药物制剂中。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述宠物手术为胰腺炎手术、肠梗阻手术、肠套叠手术、绝育手术、子宫蓄脓摘除术、膀胱结石取出术、肿瘤摘除术、剖腹产手术、骨科手术中的一种。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物制剂为宠物用地佐辛注射液。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述宠物用地佐辛注射液包含地佐辛及其溶剂，所述溶剂包含二乙二醇单乙基醚。

5.一种宠物用地佐辛注射液，其特征在于，每毫升注射液的组成为：地佐辛1～15mg、氯化钠1～15mg、乳酸5～15mg、二乙二醇单乙基醚200～250mg、注射用水700～800mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为ph调节剂。

6.根据权利要求5中所述的地佐辛注射液，其特征在于，每毫升注射液的组成为：地佐辛5～15mg、氯化钠5～10mg、乳酸5～10mg、二乙二醇单乙基醚200～230mg、注射用水740～780mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为ph调节剂。

7.根据权利要求6中所述的地佐辛注射液，其特征在于，每毫升注射液的组成为：地佐辛10mg、氯化钠6mg、乳酸7mg、二乙二醇单乙基醚210mg、注射用水767mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为ph调节剂。

8.如权利要求5-7中任一所述的一种宠物用地佐辛注射液的制备方法，其制备步骤为：

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述宠物为犬、猫。

10.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述地佐辛注射液的给药剂量为0.05～0.1mg/kg。

技术总结
本发明提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，属于兽药化学药物应用技术领域。所述宠物手术镇痛药物为以地佐辛为有效成分的药物制剂，所述药物制剂主要用于宠物手术前后的镇痛，其镇痛效果明显且起效迅速、镇痛保持时间长、生物利用度高，无副作用、安全性好，且产品性状稳定，制备工艺简单，可规模化生产。

技术研发人员：聂福贵,栗栖凤,李守军,刘爱玲,郝小妹,李亚玲,马小康,王亚姣
受保护的技术使用者：瑞普（天津）生物药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19