一种立他司特滴眼液及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，涉及一种立他司特滴眼液及其制备方法。

背景技术：

1、干眼症(角结膜干燥症)是由泪膜稳态失衡引发的眼表损害及不适症状，其由多种因素所导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病，常伴有双眼痒感、异物感、烧灼感，或畏光、视物模糊、视力波动等表现。常见之症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对外界刺激很敏感；有时眼睛太干，基本泪液不足，反而刺激反射性泪液分泌，而造成常常流泪；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。

2、人工泪液是临床上治疗干眼症的常用药物，临床上有不同剂型，分别具有不同的作用机制，共同的缺点是只能缓解干眼症状，且使用次数频繁，一般每天使用3～4次，1天不得超过6次，否则容易引起其他副作用。

3、立他司特(lifitegrast)结构式如下：

4、

5、立他司特最早是由sarcode bioscience设计开发的用于治疗干眼病的新型药物，是一种新型的小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(icam-1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的icam-1过度表达，是首个治疗干眼症(ded)症状和体征的药物。2013年被爱尔兰夏尔开发公司(shire dev llc)收购并于2015年向fda递交了新药申请，2016年7月11日fda批准上市，商品名为持证商为novartis pharmaceuticals corporation。国内尚未上市。

6、原研制剂专利cn104955453b公开保护了一种lfa-1抑制剂眼科组合物，其处方组成中通过加入硫代硫酸盐抗氧剂提高制剂的稳定性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种立他司特滴眼液及其制备方法。本发明处方组成简单，工艺可控，产品批间稳定性良好，可用于干眼症的治疗。

2、本发明提供的技术方案如下：

3、一种立他司特滴眼液，处方组成包括活性成分立他司特5％～10％、渗透压调节剂1％～3％、缓冲剂0.1％～0.3％、ph调节剂及注射用水。

4、所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇中的一种或多种，更优选为氯化钠，滴眼液渗透压摩尔浓度控制在200～330mosm/l。

5、所述缓冲剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾一种或多种，优选无水磷酸氢二钠。

6、所述ph调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种，滴眼剂ph范围控制在7.0～8.0，更优选为7.5～7.8。

7、所述立他司特滴眼液，加速条件(40±2℃，20±5％rh)下放置6个月后有关物质不超过3.0％，在长期条件(25±2℃，40±5％rh)下放置12个月后有关物质不超过1.5％。

8、一种立他司特滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

9、1)向配液罐中加入总体积80～90％的注射用水，开启搅拌降温，同时向注射用水充入氮气，控制溶氧量低于500μg/l，注射用水温度在20～30℃，得第一溶液；

10、2)依次加入处方量的渗透压调节剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得第二溶液；

11、3)向第二溶液中加入立他司特原料药，搅拌至完全溶解，随后加入0.1mol/l的ph调节剂，调节ph至7.5～7.8，搅拌均匀，得第三溶液；

12、4)向第三溶液中，加注射用水定容至总体积(10l)，搅拌均匀，制备成中间体药液，质量检测；

13、5)检测合格的中间体药液依次经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤，采用吹灌封一体灌封设备，该设备使用氮气吹扫，制备并灌装药液于0.2ml低密度聚乙烯塑料安瓿瓶中，灌装体积为0.25±0.05ml；

14、6)采用高压放电检漏仪进行检漏，并进行灯检、贴签；

15、7)采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，袋内充入氮气保护，控制残氧量在2.0％以内；

16、8)成品包装入库，质量全检，获得合格的立他司特滴眼液。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

18、对于滴眼剂，其无菌性以及稳定性是产品的关键因素，通常通过加入抑菌剂和抗氧剂等辅料提供制剂的稳定性，但是抗氧剂的种类以及用量对制剂的用药安全性存在较大的影响。本发明通过处方中抗氧剂的去除及工艺过程中对氧气的控制，提供了一种处方工艺简单、质量稳定可控、安全性高的立他司特滴眼液，可用于治疗干眼症。本发明处方组成简单，不含抗氧剂等提高制剂稳定性的辅料，安全性好，制备的制剂质量稳定。其在加速条件(40±2℃，20±5％rh)下放置6个月后有关物质不超过3.0％，在长期条件(25±2℃，40±5％rh)下放置12个月后有关物质不超过1.5％。

技术特征：

1.一种立他司特滴眼液，其特征在于，处方组成包括活性成分立他司特5％～10％、渗透压调节剂1％～3％、缓冲剂0.1％～0.3％、ph调节剂及注射用水。

2.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇中的一种或多种，更优选为氯化钠。

3.如权利要求2所述的立他司特滴眼液，其特征在于，滴眼液渗透压摩尔浓度控制在200～330mosm/l。

4.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，所述缓冲剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾一种或多种，优选无水磷酸氢二钠。

5.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，所述ph调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种。

6.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，滴眼液ph范围控制在7.0～8.0，更优选为7.5～7.8。

7.如权利要求1-6任一项所述的立他司特滴眼液，其特征在于，加速条件(40±2℃，20±5％rh)下放置6个月后有关物质不超过3.0％，在长期条件(25±2℃，40±5％rh)下放置12个月后有关物质不超过1.5％。

8.一种立他司特滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种立他司特滴眼液及其制备方法，单剂量制剂包括以下组分：立他司特5％～10％，渗透压调节剂1％～3％、缓冲剂0.1％～0.3％、pH调节剂及注射用水。本发明不含抗氧剂以及抑菌剂，制备的制剂杂质水平优于含抗氧剂的处方，因此该处方工艺可提高制剂的安全性，且适用于工业生产。

技术研发人员：马迪,仁恒春,赵德千
受保护的技术使用者：新领先（重庆）医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13