使用包括GDC-9545和依帕他赛的组合疗法治疗乳腺癌的制作方法

本文提供用于治疗乳腺癌的包括gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐的组合疗法。

背景技术：

1、乳腺癌是女性中诊断最频繁的癌症，2018年报告全球新发病例估计为210万例(bray等人ca canver j clin 2018；68:394-424)。乳腺癌约占所有癌症死亡人数的12％(约627,000例)。乳腺癌死亡率因地理区域而异，在世界较发达的地区观察到更有利的存活率(与上述相同)。

2、乳腺癌的初始治疗通常以乳腺癌细胞上发现的分子标记的存在为指导。这些标记用于鉴别乳腺癌亚型，并基于肿瘤激素受体含量(雌激素受体(er)/孕酮受体(pr))的存在来协助开发治疗方法。具有雌激素受体-α(er-α)表达的激素受体阳性(hr+)乳腺癌占所有浸润性乳腺癌的70％。肿瘤中的pr表达为er-α信号传导的另一种标记。内分泌药物是用于下调hr+乳腺癌的er信号传导的标准治疗方法。

3、人类表皮生长因子受体2(her2)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在20％的乳腺癌中扩增或过表达。her2-阳性乳腺癌治疗方案包括her2定向疗法(抗her2抗体和酪氨酸激酶抑制剂)。

4、并非所有hr+乳腺癌都对et做出最佳反应。可导致hr+乳腺癌原发性和/或继发性激素耐药性的机制包括激素受体表达的减少或丧失或生长因子信号传导通路的上调，诸如表皮生长因子受体或her2、mapk或pi3k/akt/mtor通路。最近，已在转移性er阳性(er+)肿瘤中鉴别出编码雌激素受体(esr1)的基因突变，并且与对抗雌激素疗法的耐药性相关联。

5、据此，迫切需要用于治疗复发性或耐药性er阳性乳腺癌的临床活性剂。

技术实现思路

1、本文提供上述问题和本领域中其他问题的解决方案。

2、通过参考旨在举例说明非限制性实施例的详细描述和实例，可更完全地理解本发明的这些实施例。

1.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药用盐和在所述第一28天周期的第1至21天qd施用的依帕他赛或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中以400mg的剂量施用依帕他赛或其药用盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合疗法，其中以约10mg至约100mg的量施用gdc-9545或其药用盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合疗法，其中以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药用盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中以30mg的量施用gdc-9545或其药用盐。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中所述给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。

8.一种治疗患有雌激素受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者的雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐的组合疗法，其中历经28天周期施用所述组合疗法。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法进一步包括给药方案，所述给药方案包括：

10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中以400mg的剂量施用依帕他赛或其药用盐。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中以约10mg至约100mg的量施用gdc-9545或其药用盐。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药用盐。

13.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中以30mg的量施用gdc-9545或其药用盐。

14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。

15.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。

16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前患者。

17.根据权利要求8至16中任一项所述的方法，其中所述患者为男性。

18.根据权利要求8至17中任一项所述的方法，其中针对雌激素受体、前列腺素受体或ki67中的一者或多者的突变的存在情况对所述患者进行测试。

19.根据权利要求8至18中任一项所述的方法，其中所述患者患有包含磷酸酶与张力蛋白同源物(pten)缺失的肿瘤。

20.根据权利要求8至18中任一项所述的方法，其中所述患者患有包含磷酸酶与张力蛋白同源物(pten)突变的肿瘤。

21.根据权利要求8至19中任一项所述的方法，其中所述患者患有包含对应于第e17、l52或q79位的akt1突变的肿瘤。

22.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的不良事件(ae)减少。

23.根据权利要求22所述的方法，其中与所述对照相比，所述患者的选自由以下项组成的组的一种或多种ae的严重程度降低：疲乏、咳嗽、疼痛、关节痛、中性粒细胞减少症、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、乏力、血小板减少症或瘙痒。

24.根据权利要求22所述的方法，其中与所述对照相比，所述患者在施用所述组合疗法后具有相同水平或降低水平的心动过缓。

25.根据权利要求8至24中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的总存活期(os)增加。

26.根据权利要求25所述的方法，其中与对照相比，所述患者的总存活期(os)增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月。

27.根据权利要求8至26中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的缓解持续时间增加。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述缓解持续时间增加至少1至3、2至6、3至8、4至10、5至12、6至15、8至20或1至24个月。

29.根据权利要求8至28中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展存活期。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述增加为至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。

31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，其中所述对照为单独施用的gdc-9545或其药用盐、单独施用的依帕他赛或其药用盐。

32.根据权利要求8至31中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。

33.根据权利要求8至31中任一项所述的方法，其中所述患者先前已使用他莫西芬进行治疗。

34.根据权利要求8至31中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前先前已使用pi3k抑制剂或mtor抑制剂进行治疗。

35.根据权利要求8至31中任一项所述的方法，其中所述患者先前未使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行治疗。

36.一种试剂盒，其包括根据权利要求1所述的组合疗法和使用说明书。

37.根据权利要求36所述的试剂盒，其中gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐是共同配制的。

38.包括gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐的组合疗法用于治疗labc或mbc的用途。

39.包括gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐的组合疗法用于制备药物的用途，所述药物用于治疗labc或mbc。

40.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述组合疗法包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药用盐；以及(ii)在所述第一28天周期的第1至21天施用依帕他赛或其药用盐。

41.根据权利要求38至41中任一项所述的用途，其中所述组合疗法用于治疗labc。

42.根据权利要求38至41中任一项所述的用途，其中所述组合疗法用于治疗mbc。

43.一种在患有labc或mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐的组合疗法。

44.一种在患有labc或mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括gdc-9545或其药用盐和依帕他赛或其药用盐的组合疗法。