包含乙基纤维素和油性活性成分的油凝胶组合物的制作方法

本发明涉及油凝胶组合物以及包含所述油凝胶组合物的单位剂型，该油凝胶组合物包含乙基纤维素和为活性成分的非挥发性油。

背景技术：

1、制药行业中的关键挑战是水溶性差的大百分比的活性成分。这些活性成分中的许多本质上是油性或亲脂性的，这使得常规剂型(如片剂)难以生产。制药公司探索的一种策略是对现有活性成分进行重新配制或采用不同的递送方法以改善其溶解度和生物利用度。这些活性成分典型地被配制成速释型剂型。药物将通常溶解在油或脂质溶液中并填充到软壳胶囊中。对于特别困难的活性成分，可以使用自乳化药物递送系统(sedds)。然而，这些配制品在添加溶剂、助溶剂、表面活性剂等的情况下可能变得相当复杂。

2、c.m.o’sullivan等人,food and function[食品与功能]8,2017,第1438-1451页，描述了用低芥酸菜籽油制成且含有β-胡萝卜素作为亲脂性生物活性剂的乙基纤维素油凝胶。油凝胶用粘度为10cp、20cp或45cp的10％乙基纤维素形成。油凝胶的最大硬度用45cp乙基纤维素实现。发现，β-胡萝卜素从含有45cp乙基纤维素的油凝胶中的释放明显慢于从含有10cp和20cp乙基纤维素的油凝胶中的释放。

3、现今，液体和油性活性成分通过硬壳或软壳胶囊递送或者被配制为液体产品如悬浮液。这些递送方法通常产生速释型产品(offering)并且可能难以提供足够的载药量。口服固体剂型通常是消费者优选的，但液体和油性活性成分难以配制成固体。药物配制者也更喜欢使用固体材料，因为液体处理可能尤其在粘性的、发粘的、树脂质的油性活性成分的情况下具有挑战性。油性活性成分的结构化提供了产生油性活性成分的固体形式的解决方案，该固体形式可以按原样使用或进一步加工以产生更典型的固体口服剂型(例如胶囊或片剂)。

4、先前已提出用乙基纤维素结构化的油凝胶作为各种食品中的饱和固体脂肪的替代物。因此，wo 2010/143066描述了油凝胶，其含有乙基纤维素聚合物、油、和表面活性剂(通常非离子表面活性剂)。示出添加表面活性剂使乙基纤维素聚合物增塑，减缓凝胶化过程并诱导形成稳定、半透明且有弹性的凝胶。

5、s.yogev和b.mizrahi,acs applied polymer materials[acs应用高分子材料],2020年4月17日，描述了油凝胶递送系统，其由用浓度在25重量％与50重量％之间的乙基纤维素结构化的挥发性油构成。示出挥发性油(芳樟醇、柠檬醛(citrol)和野薄荷(menthaarvensis))以持续的方式从油凝胶中释放。提出了将油凝胶用于局部应用以治疗真菌感染如脚癣(tinea pedis)(足癣(athlete’s foot))和甲癣，因为示出结构化的挥发性油由于挥发性油从油凝胶中逐渐蒸发而影响病原体(红色毛癣菌(t.rubrum))。

技术实现思路

1、本发明的诸位发明人提出将用乙基纤维素制成的结构化油油凝胶作为用于口服递送油性的亲脂性活性成分的替代媒介，其中活性成分呈油的形式，该油直接被乙基纤维素结构化或者如果油性活性成分不可与乙基纤维素混溶，则该油与另一种油一起配制，该另一种油可与乙基纤维素和/或油性活性成分混溶并通过在由乙基纤维素产生的凝胶网络中形成连续相以产生固体凝胶来充当活性成分的载体。在口服施用时，油性活性成分将缓慢地从凝胶网络中扩散出来。

2、在第一方面，本发明涉及一种油凝胶组合物，其包含乙基纤维素聚合物、为活性成分的第一非挥发性油以及选自由甘油三酯油和矿物油组成的组的第二油。

3、本发明组合物与其他基于脂质的递送系统的不同之处在于从液体产生固体或半固体材料，该固体或半固体材料可以更容易地配制为单位剂型，这些单位剂型更方便患者服用并且甚至可以提供活性成分的缓释。与典型地含有溶剂、助溶剂和表面活性剂的自乳化药物递送系统不同，本发明组合物还具有仅包含少数组分的优点。

4、因此，在另一方面，本发明涉及一种包含所述油凝胶组合物的单位剂型。

1.一种油凝胶组合物，其包含乙基纤维素聚合物、为活性成分的第一非挥发性油以及选自由甘油三酯油和矿物油组成的组的第二油。

2.根据权利要求1所述的油凝胶组合物，其中，当在25℃下在乌氏粘度计中作为80％甲苯和20％乙醇作为溶剂中的5重量％溶液确定时，所述乙基纤维素具有在5-60mpa.s范围内的粘度。

3.根据权利要求1或2所述的油凝胶组合物，其中，当在25℃下在乌氏粘度计中作为80％甲苯和20％乙醇作为溶剂中的5重量％溶液确定时，所述乙基纤维素具有5-8mpa.s、9-11mpa.s、18-22mpa.s或41-49mpa.s的粘度。

4.根据权利要求1-4中任一项所述的油凝胶组合物，其中，所述乙基纤维素以按所述组合物的总重量计10％-20％的量存在。

5.根据权利要求1-5中任一项所述的油凝胶组合物，其中，所述甘油三酯油选自由以下组成的组：葵花籽油、油菜籽油、葡萄籽油、大豆油、玉米油、橄榄油、亚麻籽油、红花油、花生油、芝麻油、摩洛哥坚果油、米糠油、棕榈油、棉籽油、亚麻仁油、杏仁油、低芥酸菜籽油、或椰子油。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的油凝胶组合物，其中，所述第一非挥发性油是二甲基硅油。

7.根据权利要求6所述的油凝胶组合物，其中，所述二甲基硅油以按所述组合物的总重量计1％-36％的量存在。

8.根据权利要求6或7所述的油凝胶组合物，其中，二甲基硅油与所述第二油的比率在30:70至40:60的范围内。

9.根据权利要求1-5中任一项所述的油凝胶，其中，所述第一非挥发性油是cbnd油。

10.根据权利要求9所述的油凝胶组合物，其中，所述cbnd油以按所述组合物的总重量计51％-85％的量存在。

11.根据权利要求9或10所述的油凝胶组合物，其中，所述cbnd油与所述第二油的比率在从65:35至50:50的范围内，优选为约60:40。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的油凝胶组合物，其进一步包含增塑剂。

13.根据权利要求12所述的油凝胶组合物，其中，所述增塑剂是硬脂酸、三乙酸甘油酯、油酸、单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇或聚乙二醇。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的油凝胶组合物，其进一步包含表面活性剂。

15.根据权利要求14所述的油凝胶组合物，其中，所述表面活性剂选自硅酮表面活性剂或单硬脂酸甘油酯的组。

16.一种单位剂型，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的组合物。

17.根据权利要求16所述的单位剂型，其是包含根据权利要求1-15中任一项所述的组合物的胶囊。

18.根据权利要求16所述的单位剂型，其是包含根据权利要求1-15中任一项所述的组合物的模制剂型，如软糖或果冻。