用于利培酮施用的胃滞留系统的制作方法

本发明涉及用于活性药剂(诸如药物)的持续胃释放的胃滞留系统及其使用方法。

背景技术：

1、胃滞留系统是用于在胃中滞留数天至数周或甚至更长时间的药剂的递送系统，在此期间，药物或其它药剂可从系统中洗脱出来，以便在胃肠道中吸收。美国专利号10,182,985和国际专利申请号wo 2015/191920、wo 2015/191925、wo 2017/070612、wo 2017/100367、wo 2017/205844和wo 2018/227147中描述了此类系统的实例。在滞留期间，系统释放一种或多种药剂，诸如一种或多种药物。

2、本发明描述了胃滞留系统的设计、结构和制剂的改进，其提供了改进的对药剂滞留时间和释放速率的控制。

技术实现思路

1、本发明公开了利培酮剂型，该利培酮剂型结合了若干特征，以对胃滞留系统的所需滞留时间提供更精确且一致的控制。包括以下特征：细丝，其周向(circumferentially)环绕胃滞留系统并连接胃滞留系统的臂；使用定时接头和肠溶接头，其允许胃滞留系统的滞留和通过具有更高的精度；以及臂，其涂覆有调节释放速率的聚合物膜。

2、在适当且可行的情况下，上文及本文所述的任何实施方案的特征可与上文及本文所述的任何其它实施方案相结合。

技术特征：

1.一种胃滞留系统，包含：

2.一种胃滞留系统，包含：

3.根据权利要求1或2所述的胃滞留系统，其中所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的胃滞留系统，其中所述节段按从包含药物洗脱节段的所述臂的近端到远端的顺序排列，其中所述第一惰性节段位于包含药物洗脱节段的所述臂的近端，所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体，并且所述第三崩解基质节段位于包含药物洗脱节段的所述臂的远端。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的胃滞留系统，其中至少一个臂不含药物洗脱节段。

6.根据权利要求5所述的胃滞留系统，其中所述不含药物洗脱节段的至少一个臂包含：

7.根据权利要求5所述的胃滞留系统，其中所述不含药物洗脱节段的至少一个臂包含：

8.根据权利要求6或7所述的胃滞留系统，其中所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体。

9.根据权利要求8所述的胃滞留系统，其中所述节段按从所述不含药物洗脱节段的臂的近端到远端的顺序排列，其中所述第一惰性节段位于所述不含药物洗脱节段的臂的近端，所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体，并且所述第三崩解基质节段位于所述不含药物洗脱节段的臂的远端。

10.一种胃滞留系统，其包含：

11.根据权利要求10所述的胃滞留系统，其中所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体。

12.根据权利要求10或11所述的胃滞留系统，其中所述节段按从包含药物洗脱节段的所述臂的近端到远端的顺序排列，其中所述第一惰性节段位于包含药物洗脱节段的所述臂的近端，所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体，并且所述第五惰性节段位于包含药物洗脱节段的所述臂的远端。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的胃滞留系统，其中至少一个臂不含药物洗脱节段。

14.根据权利要求13所述的胃滞留系统，其中所述不含药物洗脱节段的至少一个臂包含：

15.根据权利要求14所述的胃滞留系统，其中所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体。

16.根据权利要求15所述的胃滞留系统，其中所述节段按从所述不含药物洗脱节段的臂的近端到远端的顺序排列，其中所述第一惰性节段位于所述不含药物洗脱节段的臂的近端，所述第一惰性节段附接至所述中央弹性体，并且所述第五惰性节段位于所述不含药物洗脱节段的臂的远端。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的胃滞留系统，其中三个臂包含所述药物洗脱节段，并且三个臂不含所述药物洗脱节段。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的胃滞留系统，其中所有六个臂包含所述药物洗脱节段。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一惰性节段包含：

20.根据权利要求1至19中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含时间依赖性崩解基质。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含：

22.根据权利要求1至21中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第二惰性节段包含：

23.根据权利要求1至22中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第二崩解基质节段包含肠溶崩解基质。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第二崩解基质包含：

25.根据权利要求1至24中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第三惰性节段包含：

26.根据权利要求1至25中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第四惰性节段包含：

27.根据权利要求10至26中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第五惰性节段包含：

28.根据权利要求1至9和17至26中任一项所述的胃滞留系统，其中任选的所述第五惰性节段包含：

29.根据权利要求1至28中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第三崩解基质节段包含：

30.根据权利要求1至29中任一项所述的胃滞留系统，其中所述药物洗脱节段包含：

31.一种胃滞留系统，包含：

32.根据权利要求31所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段附接至所述中央弹性体。

33.根据权利要求31或32所述的胃滞留系统，其中所述节段按从包含药物洗脱节段的所述臂的近端到远端的顺序排列，其中所述第一崩解基质节段位于包含药物洗脱节段的所述臂的近端，所述第一崩解基质节段附接至所述中央弹性体，并且所述第三惰性节段位于包含药物洗脱节段的所述臂的远端。

34.根据权利要求31至33中任一项所述的胃滞留系统，其中所述至少一个臂不含药物洗脱节段。

35.根据权利要求34所述的胃滞留系统，其中所述不含药物洗脱节段的至少一个臂包含：

36.根据权利要求35所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段附接至所述中央弹性体。

37.根据权利要求36所述的胃滞留系统，其中所述节段按从所述不含药物洗脱节段的臂的近端到远端的顺序排列，其中所述第一崩解基质节段位于所述不含药物洗脱节段的臂的近端，所述第一崩解基质节段附接至所述中央弹性体，并且所述第三惰性节段位于所述不含药物洗脱节段的臂的远端。

38.根据权利要求31至37中任一项所述的胃滞留系统，其中：

39.根据权利要求31至37中任一项所述的胃滞留系统，其中所有六个臂包含所述药物洗脱节段。

40.根据权利要求31至39中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含时间依赖性崩解基质。

41.根据权利要求31至40中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含：

42.根据权利要求31至40中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含：

43.根据权利要求31至40中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含：

44.根据权利要求31至40中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含：

45.根据权利要求31至40中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一崩解基质节段包含：

46.根据权利要求31至45中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第一惰性节段包含：

47.根据权利要求31至46中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第二崩解基质节段包含肠溶崩解基质。

48.根据权利要求31至47中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第二崩解基质包含：

49.根据权利要求31至48中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第二惰性节段包含：

50.根据权利要求31至49中任一项所述的胃滞留系统，其中所述第三惰性节段包含：

51.根据权利要求31至50中任一项所述的胃滞留系统，其中所述药物洗脱节段包含：

52.根据权利要求1至51中任一项所述的胃滞留系统，其中所述臂的近侧节段的近端通过惰性聚己内酯(pcl)接头附接至所述中央弹性体；任选地其中：

53.根据权利要求1至52中任一项所述的胃滞留系统，其中所述中央弹性体包含硅橡胶。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的胃滞留系统，其中所述中央弹性体的硬度为约45a至约55a。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的胃滞留系统，其中所述臂的一个或多个节段由调节释放速率的聚合物膜涂覆。

56.根据权利要求55所述的胃滞留系统，其中所述调节释放速率的聚合物膜包含约71重量％至约76重量％的pcl、约22重量％至约27重量％的va64以及约1重量％至约3重量％的硬脂酸镁。

57.一种胃滞留系统，包含：

58.根据权利要求1至30中任一项所述的胃滞留系统，其中周向连接每个臂的所述细丝附接至每个臂的所述第三崩解基质节段。

59.根据权利要求1至57中任一项所述的胃滞留系统，其中周向连接每个臂的所述细丝附接至每个臂的最远侧节段，其中所述细丝附接至：

60.根据权利要求1至59中任一项所述的胃滞留系统，其中所述细丝是非崩解性的，任选地其中所述细丝包含亚甲基双(4-苯基异氰酸酯)、聚(四亚甲基氧化物)和1,4-丁二醇。

61.根据权利要求1至59中任一项所述的胃滞留系统，其中所述细丝是崩解性的，任选地其中所述细丝包含聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乙醇酸。

62.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约10mg至约20mg利培酮或其盐。

63.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约14mg利培酮或其盐。

64.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含至少约25mg利培酮或其盐。

65.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含至少约35mg利培酮或其盐。

66.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约25mg至约35mg利培酮或其盐。

67.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约28mg利培酮或其盐。

68.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约12mg至约22mg利培酮或其盐。

69.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约16mg利培酮或其盐。

70.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约26mg至约36mg利培酮或其盐。

71.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约32mg利培酮或其盐。

72.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约44mg至约54mg利培酮或其盐。

73.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的胃滞留系统，包含约48mg利培酮或其盐。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的胃滞留系统，其中贯穿所述臂的节段的厚度是均匀的，任选地其中所述厚度为约3.3mm。

75.根据权利要求1至73中任一项所述的胃滞留系统，其中所述臂的远端处的一个或多个节段的厚度小于所述臂中其余近侧节段的厚度；任选地其中：

76.根据权利要求1至75中任一项所述的胃滞留系统，其中：

77.一种治疗个体的精神或神经病症的方法，包含向个体施用权利要求1至76中任一项所述的胃滞留系统。

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述精神或神经病症为精神分裂症。

79.根据权利要求77所述的方法，其中所述精神或神经病症为双相障碍。

80.根据权利要求77所述的方法，其中所述精神或神经病症为自闭症相关的易怒。

81.根据权利要求1至80中任一项所述的胃滞留系统，其中：

82.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

83.根据权利要求82所述的胃滞留系统，其中：

84.根据权利要求82所述的胃滞留系统，其中：

85.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

86.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

87.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

88.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

89.根据权利要求1至80中任一项所述的胃滞留系统，其中：

90.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

91.根据权利要求90所述的胃滞留系统，其中：

92.根据权利要求90所述的胃滞留系统，其中：

93.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

94.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

95.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

96.一种用于每周一次口服施用于患者的胃滞留系统，其包含缓释制剂和载体聚合物，所述缓释制剂包含一定量的利培酮或其盐，所述缓释制剂还包含一种或多种赋形剂以及调节释放速率的聚合物膜；

97.根据权利要求82至88和90至96中任一项所述的胃滞留系统，其中所述缓释制剂包含：

98.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留系统，其中所述中央弹性体包含所述臂所附接的分支。

99.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留系统，其中所述臂通过另外的惰性节段附接至所述中央弹性体。

100.根据权利要求99所述的胃滞留系统，其中所述另外的惰性节段包覆成型在所述中央弹性体的分支上。

101.根据权利要求99或权利要求100所述的胃滞留系统，其中所述另外的惰性节段包含聚己内酯。

技术总结
公开了用于利培酮施用的胃滞留系统。公开了在所需滞留时间内增强胃潴留并允许对滞留时间进行更精确控制的特征，包括：连接星状胃滞留系统的臂的周向细丝；改进的时间依赖性和肠溶崩解基质(接头)；以及释放速率调节聚合物包衣，其在热辅助组装或热循环过程中抵抗释放速率性质的变化。还公开了这些特征的组合。

技术研发人员：R·卡纳斯蒂,T·格兰特,D·阿尔特雷特尔,A·韦特,S·穆尔蒂,M·施瓦兹,荆捷,D·C·杜富尔,E·R·W·赖德,N·比海斯,C·西姆赛斯,E·皮克,E·拉伊,T·塔伊,J·J·蒙特兹科,L·安内塞,N·赫茨伯格,M·希基,D·维拉努埃瓦
受保护的技术使用者：林德拉治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16