用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、本文提供了一种在有需要的老年患者中治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至40mg的曲司氯胺盐。

2、本文还提供了一种在有需要的患者中治疗痴呆相关的精神病的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至40mg的曲司氯胺盐。

3、本披露进一步提供了一种降低患有痴呆相关的精神病的患者的复发风险的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为25至250mg的呫诺美林和/或其盐以及5至60mg的曲司氯胺盐。在某些实施例中，当该患者为55岁或以上时，总日剂量是25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至30mg的曲司氯胺盐。在某些实施例中，当该患者小于55岁时，总日剂量是100至250mg的呫诺美林和/或其盐以及40至60mg的曲司氯胺盐。

4、通过阅读以下详细说明，另外的方面和优点对于本领域普通技术人员将显而易见。尽管剂型、制备方法和治疗方法可以有各种形式的实施例，但是在理解本披露为说明性并且无意将本披露限制于本文所述的特定实施例的情况下，以下描述包括特定实施例。

技术特征：

1.一种在55岁或以上的有需要的患者中治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至30mg的曲司氯胺盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中该障碍选自痴呆相关的精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁、运动障碍、疼痛、药物成瘾、τ蛋白病和共核蛋白病。

3.如权利要求2所述的方法，其中该障碍是痴呆相关的精神病。

4.一种在有需要的患者中治疗痴呆相关的精神病的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为25至250mg的呫诺美林和/或其盐以及5至60mg的曲司氯胺盐。

5.如权利要求4所述的方法，其中当该患者为55岁或以上时，该总日剂量是25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至30mg的曲司氯胺盐。

6.如权利要求4所述的方法，其中当该患者小于55岁时，该总日剂量是100至250mg的呫诺美林和/或其盐以及40至60mg的曲司氯胺盐。

7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中该痴呆相关的精神病是由阿尔茨海默病、路易体痴呆、血管性痴呆、痴呆相关的帕金森病、额颞叶痴呆、或另一种形式的痴呆引起的。

8.如任一前述权利要求所述的方法，其中该施用是口服施用。

9.如任一前述权利要求所述的方法，其中该患者接受至少7天的治疗。

10.如任一前述权利要求所述的方法，其中该呫诺美林和/或其盐是酒石酸呫诺美林。

11.如任一前述权利要求所述的方法，其中该曲司氯胺盐是氯化曲司氯胺。

12.如任一前述权利要求所述的方法，其中该呫诺美林和/或其盐和曲司氯胺盐作为药物组合物施用，该药物组合物包含多个具有包含该呫诺美林或其盐的核心的呫诺美林珠以及任选地第一包衣，以及多个具有包含该曲司氯胺盐的核心的曲司氯胺珠以及任选地第二包衣。

13.如任一前述权利要求所述的方法，其中该药物组合物是含该多个呫诺美林珠和该多个曲司氯胺珠的胶囊。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该呫诺美林和/或其盐作为第一药物组合物施用，该第一药物组合物包含多个具有包含该呫诺美林或其盐的核心的呫诺美林珠以及任选地第一包衣，并且该曲司氯胺盐作为第二药物组合物施用，该第二药物组合物包含多个具有包含该曲司氯胺盐的核心的曲司氯胺珠以及任选地第二包衣。

15.如权利要求14所述的方法，其中同时施用该第一和第二药物组合物。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中该第一药物组合物是含该多个呫诺美林珠的第一胶囊，并且该第二药物组合物是含该多个曲司氯胺珠的第二胶囊。

17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其中该第一和第二药物组合物按照不同的给药时间表施用。

18.如任一前述权利要求所述的方法，该方法进一步包括向该患者口服施用增加的剂量的曲司氯胺盐以及增加的剂量的呫诺美林和/或其盐，其中该曲司氯胺盐的该增加的剂量大于该曲司氯胺盐的初始剂量，并且其中该呫诺美林和/或其盐的该增加的剂量大于该呫诺美林和/或其盐的初始剂量。

19.如权利要求18所述的方法，其中当该患者为55岁或以上时，该初始剂量是60mg呫诺美林和/或其盐以及6mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以20mg呫诺美林和/或其盐以及2mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

20.如权利要求19所述的方法，其中在第一时间段后，将该初始剂量增加至90mg呫诺美林和/或其盐以及9mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以30mg呫诺美林和/或其盐以及3mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

21.如权利要求20所述的方法，其中该第一时间段是7天。

22.如权利要求20所述的方法，其中在第二时间段后，如果55岁或以上的该患者耐受该增加的剂量，并且如果该患者已经有足够的应答，则将该增加的剂量进一步增加到120mg呫诺美林和/或其盐以及12mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以40mg呫诺美林和/或者其盐以及4mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

23.如权利要求22所述的方法，其中该第二时间段是总共14天。

24.如权利要求22所述的方法，其中如果该患者不能耐受该增加的剂量，则优化的剂量是该初始剂量。

25.如权利要求22所述的方法，其中在第二时间段后，如果55岁或以上的该患者耐受该进一步增加的剂量，并且如果该患者已经有足够的应答，则将该进一步增加的剂量再增加到150mg呫诺美林和/或其盐以及15mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以50mg呫诺美林和/或者其盐以及5mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

26.如权利要求25所述的方法，其中该第三时间段是总共21天。

27.如权利要求25所述的方法，其中如果该患者不能耐受该进一步增加的剂量，则优化的剂量是该增加的剂量。

28.如权利要求25所述的方法，其中在第四时间段后，如果55岁或以上的该患者耐受该再次增加的剂量，并且如果该患者已经有足够的应答，则将该再次增加的剂量增加到200mg呫诺美林和/或其盐以及20mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以66.7mg呫诺美林和/或者其盐以及6.67mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

29.如权利要求28所述的方法，其中该第四时间段是总共28天。

30.如权利要求28所述的方法，其中如果该患者不能耐受该再次增加的剂量，则优化的剂量是该进一步增加的剂量。

31.如权利要求18所述的方法，其中当该患者小于55岁时，该初始剂量是100mg呫诺美林和/或其盐以及40mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以50mg呫诺美林和/或其盐以及20mg曲司氯胺盐分二次剂量施用。

32.如权利要求31所述的方法，其中在第一时间段后，将该初始剂量增加至200mg呫诺美林和/或其盐以及40mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以100mg呫诺美林和/或其盐以及20mg曲司氯胺盐分二次剂量施用。

33.如权利要求32所述的方法，其中该第一时间段是1或2天。

34.如权利要求32所述的方法，其中在第二时间段后，如果小于55岁的该患者耐受该增加的剂量，并且如果该患者已经有足够的应答，则将该增加的剂量进一步增加到250mg呫诺美林和/或其盐以及60mg曲司氯胺盐的总日剂量，将该总日剂量以125mg呫诺美林和/或者其盐以及30mg曲司氯胺盐分二次剂量施用。

35.如权利要求34所述的方法，其中该第二时间段是总共3-7天。

36.如权利要求34所述的方法，其中如果该患者不能耐受该增加的剂量，则优化的剂量是该初始剂量。

37.如任一前述权利要求所述的方法，其中当该患者为55岁或以上，该总日剂量选自

38.如权利要求37所述的方法，其中该总日剂量选自

39.如任一前述权利要求所述的方法，其中当该患者为55岁或以上时，该总日剂量是60至200mg的呫诺美林和/或其盐以及6至30mg的曲司氯胺盐。

40.如权利要求39所述的方法，其中该总日剂量是120至200mg的呫诺美林和/或其盐以及12至20mg的曲司氯胺盐。

41.如权利要求39所述的方法，其中该总日剂量是60mg呫诺美林和/或其盐以及6mg曲司氯胺盐，将该总日剂量以20mg呫诺美林和/或其盐以及2.0mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

42.如权利要求39所述的方法，其中该总日剂量是90mg呫诺美林和/或其盐以及9mg曲司氯胺盐，将该总日剂量以30mg呫诺美林和/或其盐以及3.0mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

43.如权利要求39所述的方法，其中该总日剂量是120mg呫诺美林和/或其盐以及12mg曲司氯胺盐，将该总日剂量以40mg呫诺美林和/或其盐以及4.0mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

44.如权利要求39所述的方法，其中该总日剂量是150mg呫诺美林和/或其盐以及15mg曲司氯胺盐，将该总日剂量以50mg呫诺美林和/或其盐以及5.0mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

45.如权利要求39所述的方法，其中该总日剂量是200mg呫诺美林和/或其盐以及20mg曲司氯胺盐，将该总日剂量以66.7mg呫诺美林和/或其盐以及6.67mg曲司氯胺盐分三次剂量施用。

46.如任一前述权利要求所述的方法，其中向该年龄为至少55岁的患者施用总日剂量为30mg氯化曲司氯胺。

47.如任一前述权利要求所述的方法，其中向该年龄为至少55岁的患者施用100至200mg呫诺美林。

48.如任一前述权利要求所述的方法，其中该总日剂量以两个或三个间隔施用。

49.如任一前述权利要求所述的方法，其中获得的呫诺美林的平均c最大为约7.3±2.0ng/ml。

50.如任一前述权利要求所述的方法，其中获得的呫诺美林的平均c最大为约14.2±5.3ng/ml。

51.如任一前述权利要求所述的方法，其中该患者具有大于45的估计肾小球滤过率(egfr)。

52.如权利要求51所述的方法，其中该患者具有大于60的估计肾小球滤过率(egfr)。

53.一种降低患有痴呆相关的精神病的患者的复发风险的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为25至250mg的呫诺美林和/或其盐以及5至60mg的曲司氯胺盐。

54.如权利要求53所述的方法，其中当该患者为55岁或以上时，该总日剂量是25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至30mg的曲司氯胺盐。

55.如权利要求53所述的方法，其中当该患者小于55岁时，该总日剂量是100至250mg的呫诺美林和/或其盐以及40至60mg的曲司氯胺盐。

56.如权利要求53-55中任一项所述的方法，其中与该施用前相比，在该施用的12周或更长时间时，复发表现为神经精神病量表临床医生幻觉和妄想(npi-c h+d)评分增加至少40％并且临床总体印象-改善(cgi-i)评分为6或7。

57.如权利要求53-55中任一项所述的方法，其中复发表现为在该施用期间使用除呫诺美林和/或其盐以及曲司氯胺盐以外的抗精神病药治疗痴呆相关的妄想或幻觉。

58.如权利要求53-57中任一项所述的方法，其中复发表现为该患者在该施用期间因精神病、激越或攻击症状恶化而住院。

59.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述施用导致该患者的npi-c精神病评分的改善。

60.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述施用导致该患者的柯恩-曼斯菲尔德激越情绪行为量表(cmai)总评分的改善。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述施用导致npi-c精神病评分，npi-c激越评分，npi-c攻击评分，npi-c总评分，与精神病、激越和攻击相关的临床总体印象-严重程度(cgi-s)量表评分，或与精神病、激越和攻击相关的cgi-i量表评分的改善。

62.如权利要求60所述的方法，其中所述施用导致npi-c精神病评分的改善。

63.如任一前述权利要求所述的方法，其中在该施用之前，该患者符合有可能的或很可能的阿尔茨海默病的临床标准。

64.如任一前述权利要求所述的方法，其中在该施用之前，该患者有符合国际老年精神病学协会标准的精神病症状史。

65.如任一前述权利要求所述的方法，其中在该施用之前，该患者的临床总体印象-严重程度量表评分为至少4。

66.如任一前述权利要求所述的方法，其中在该施用之前，该患者患有阿尔茨海默型痴呆伴中度至重度妄想，定义为npi-c妄想领域的八个项目中的两个的评分为至少2，并且npi激越/攻击领域的评分为至少4。

67.如任一前述权利要求所述的方法，其中在该施用之前，该患者的简易精神状态检查表评分是8至22。

68.如任一前述权利要求所述的方法，其中在该施用之前，该患者没有主要归因于引起痴呆的阿尔茨海默病以外的病症的精神病症状。

69.一种口服药物组合物，其包含多个呫诺美林珠和多个曲司氯胺珠，其中所述多个曲司氯胺珠中的每一个具有包含4wt.％至7wt.％氯化曲司氯胺、45wt.％至60wt.％微晶纤维素、和35wt.％至50wt.％乳糖一水合物的核心，以及任选地包含0wt.％至2wt.％滑石的第二包衣。

70.如权利要求69所述的组合物，其中这些曲司氯胺珠中的每一个包含含有4.4wt.％氯化曲司氯胺、54.5wt.％微晶纤维素、和40.6wt.％乳糖一水合物的核心，以及任选地包含0.5wt.％滑石的包衣。

71.如权利要求69或70所述的组合物，其中所述多个呫诺美林珠中的每一个具有包含50wt.％至90wt.％酒石酸呫诺美林、15wt.％至65wt.％微晶纤维素、和0wt.％至1wt.％抗坏血酸的核心，以及任选地包含0wt.％至2wt.％滑石的第一包衣。

72.如权利要求69-71中任一项所述的组合物，其中所述多个曲司氯胺珠中的每一个具有0.6mm至0.85mm的尺寸。

73.如权利要求69-72中任一项所述的组合物，其中所述多个呫诺美林珠中的每一个具有0.6mm至0.85mm的尺寸。

74.如权利要求69-73中任一项所述的组合物，该组合物是胶囊。

75.如权利要求69-74中任一项所述的组合物，该组合物包含通过液相色谱法测量的小于或等于1.5wt.％总杂质。

技术总结
本文提供了在55岁或以上的有需要的患者中治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的方法。该方法包括向该患者施用总日剂量为25至200mg的呫诺美林和/或其盐以及5至30mg的曲司氯胺盐，例如总日剂量为100至200mg的呫诺美林和/或其盐以及20至30mg的曲司氯胺盐。本披露还提供用于治疗痴呆相关的精神病的方法以及降低患有痴呆相关的精神病的患者的复发风险的方法。

技术研发人员：A·米勒,S·布兰南,I·考尔,R·N·马库斯,D·S·斯莫尔
受保护的技术使用者：卡鲁娜治疗学有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16