派姆单抗的药物组合物及其用途的制作方法

本发明涉及药学和医学领域，特别地涉及抗pd-1抗体派姆单抗的药物组合物，其可以用于治疗恶性瘤或感染性疾病。

背景技术：

1、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)是cd28受体家族的抑制成员，并且位于t淋巴细胞、b细胞、单核细胞、nk细胞和树突细胞的细胞表面上(jin h.t.,ahmed r.,okazaki t.roleof pd-1in regulating t-cell immunity.curr top microbiol immunol.2011；350:17-37)。pd-1是来自免疫球蛋白家族的跨膜受体，并且由288个氨基酸组成。蛋白质结构包括细胞外igv结构域、间隔臂、跨膜结构域和胞质结构域。后者包括参与细胞中信号传导的2个含酪氨酸的序列(itim和itsm)(francisco lm,sage pt,sharpe ah.the pd-1pathway intolerance and autoimmunity.immunol rev.2010；236:219-242.doi:10.1111/j.1600-065x.2010.00923.x)。

2、pd-1具有2个抑制配体pd-l1和pd-l2，它们也是跨膜受体并在免疫稳态中起重要作用。pd-l1在t细胞和b细胞、树突细胞、巨噬细胞、内皮细胞、造血细胞和上皮细胞上表达。此外，在许多类型的恶性肿瘤的细胞上已检测到pd-l1表达，所述恶性肿瘤例如黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、头颈肿瘤、胃肠道肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病(han y.,liu d.,lil.pd-1/pd-l1 pathway:current researches in cancer.am j cancer res.2020；10(3):727-742)。pd-l2在活化的巨噬细胞和树突细胞上具有有限的表达，并主要结合pd-1受体。增加pd-l1和pd-l2表达的主要因素是抗炎细胞因子ifnγ。

3、pd-1受体及其pd-l1配体在恶性瘤的存活和进展中发挥重要作用。如上所述，pd-l1受体表达在许多类型的恶性细胞的表面上增加。pd-l1/pd-1相互作用刺激肿瘤微环境中免疫抑制的发展，并因此保护肿瘤细胞免受细胞毒性cd8+t细胞的活性。pd-1/pd-l1系统是有希望的治疗靶(wu y.,chen w.,xu z.p.,gu w.pd-l1 distribution and perspectivefor cancer immunotherapy-blockade,knockdown,or inhibition.front immunol.2019；10:2022,ju x.,zhang h.,zhou z.,wang q.regulation of pd-l1 expression incancer and clinical implications in immunotherapy.am j cancer res.2020；10(1):1-11)。

4、已知抗pd-1抗体派姆单抗，其是人pd-1受体的人源化单克隆g4(igg4)抗体(pct/us2008/007463)。其通过将鼠的pd-1受体的高亲和力抗体的可变序列与fc片段中含有稳定化s228p突变的人igg4κ框架组合而产生。其选择性阻断pd-1受体与其配体的结合，重新激活抗肿瘤免疫。免疫应答的激活刺激肿瘤细胞的消除。

5、派姆单抗在治疗各种类型的恶性肿瘤中显示高功效：黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、高微卫星不稳定性恶性瘤、肝细胞癌、食管癌、宫颈癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌等。还已知派姆单抗用于治疗感染性疾病。目前，正在进行在治疗其中可能期望抑制pd-1活性的其它疾病或病症中的派姆单抗研究。

6、现有技术提供了可瑞达，一种治疗产品，其包括派姆单抗、蔗糖、聚山梨醇酯80和组氨酸缓冲液(pct/us2012/031063)。尽管如此，仍然需要新的改进的稳定的派姆单抗的药物组合物。

技术实现思路

技术特征：

1.派姆单抗的药物组合物，所述组合物包含：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中派姆单抗以5-50mg/ml的浓度存在。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组氨酸以0.087-0.432mg/ml的浓度存在。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.464-0.931mg/ml的浓度存在。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中甘氨酸以1-2mg/ml的浓度存在。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中海藻糖以70-130mg/ml的浓度存在。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.8-1.2mg/ml的浓度存在。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中脯氨酸以20-34mg/ml的浓度存在。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物包含：

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中派姆单抗以20-30mg/ml的浓度存在。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中派姆单抗以25mg/ml的浓度存在。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中组氨酸以0.200-0.319mg/ml的浓度存在。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中组氨酸以0.221mg/ml的浓度存在。

14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.650-0.850mg/ml的浓度存在。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.750mg/ml的浓度存在。

16.根据权利要求9所述的药物组合物，其中甘氨酸以1.5mg/ml的浓度存在。

17.根据权利要求9所述的药物组合物，其中海藻糖以70-100mg/ml的浓度存在。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中海藻糖以75-85mg/ml的浓度存在。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中海藻糖以80mg/ml的浓度存在。

20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中海藻糖是二水合海藻糖。

21.根据权利要求9所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以1.0mg/ml的浓度存在。

22.根据权利要求9所述的药物组合物，其中脯氨酸以24-30mg/ml的浓度存在。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中脯氨酸以27mg/ml的浓度存在。

24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物的ph为5.1-6.1。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述组合物的ph为5.6。

26.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物包含：

27.根据权利要求20所述的药物组合物，所述组合物包含：

28.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物包含：

29.根据权利要求26-28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的ph为5.6。

30.派姆单抗的药物组合物，其通过冻干根据权利要求1-29中任一项所述的派姆单抗的药物组合物而生产。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的派姆单抗的药物组合物用于治疗恶性瘤或感染性疾病的用途。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述恶性瘤选自：黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、高微卫星不稳定性/dna错配修复缺陷(mmr)恶性瘤、肝细胞癌、宫颈癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、食管癌、鳞状细胞皮肤癌、基底细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、恶性脑肿瘤、成胶质细胞瘤、具有高突变负担的肿瘤。

33.根据权利要求1-30中任一项所述的派姆单抗的药物组合物用于生产旨在用于治疗恶性瘤或感染性疾病的医药产品中的用途。

34.根据权利要求33所述的用途，其中所述恶性瘤选自：黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、高微卫星不稳定性/dna错配修复缺陷(mmr)恶性瘤、肝细胞癌、宫颈癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、食管癌、鳞状细胞皮肤癌、基底细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、恶性脑肿瘤、成胶质细胞瘤、具有高突变负担的肿瘤。

技术总结
本发明涉及药学和医学领域，特别地涉及抗PD‑1抗体派姆单抗的药物组合物，其可以是水性或冻干的组合物。本发明进一步涉及所述组合物用于治疗恶性瘤或感染性疾病的用途，以及所述组合物用于生产旨在用于治疗恶性瘤或感染性疾病的医药产品的用途。

技术研发人员：A·A·科斯坦迪安,A·A·安德烈耶娃,E·A·洛姆科娃,A·O·雅科夫列夫,D·V·莫洛佐夫
受保护的技术使用者：拜奥卡德联合股份公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17