使用检查点抑制剂的癌症疗法的制作方法

本公开总体上涉及治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将检查点抑制剂递送至肝脏和/或胰腺中的实体瘤的方法。

背景技术：

1、癌症是一种涉及细胞未受抑制的生长的毁灭性疾病，其可能导致实体瘤在皮肤、肝脏和胰腺等各种器官中的生长。肿瘤可以首先存在于任何数量的器官中，或者可以是转移或从其它部位扩散的结果。

2、检查点抑制剂(cpi)彻底改变了某些实体瘤的治疗，包括黑素瘤和非小细胞肺癌。这类疗法起到抑制实体瘤微环境(tme)内的检查点分子的作用，tme是肿瘤用于逃避免疫的有效免疫逃避机制之一。cpi不是直接攻击肿瘤，而是通过阻止肿瘤通过ctla-4和pd-1/pd-l1途径利用免疫逃避机制来利用内源性免疫系统的力量。

3、然而，尽管对某些肝癌(例如，肝细胞癌和错配修复缺陷型iv期腺癌)取得了一定的成功，但是cpi疗法对肝肿瘤，特别是转移性肝肿瘤的影响有限。在这方面，目前的cpi疗法导致肝活性不足，并且在治疗肝内恶性肿瘤中的疗效有限。这对于肝癌患者尤其成问题，因为该器官中的免疫抑制机制是高活性的。此外，目前的cpi疗法已经导致免疫相关不良事件(irae)。irae的严重程度从轻微的全身症状到严重的器官衰竭和永久性衰弱影响，如垂体机能不全。cpi相关的irae的其它实例包括自身免疫样毒性，如结肠炎、皮炎和肝炎。在这方面，cpi与惊人的高频率的irae相关，这可能是在cpi的全身性递送(sd)期间高水平全身性暴露的结果。特别地，在全身性递送过程中，cpi以非特异性方式结合至全身存在的天然存在的受体，这些受体通常用于调节自身抗原识别、活化和自身免疫。因此，irae的出现可能会妨碍其它有效治疗的继续，这限制了对晚期实体瘤进行持久控制的可能性。

4、此外，胰腺癌是美国癌症死亡的第三大原因，在2018年估计有55,000人死于胰腺癌。这类癌症的5年存活率仅为7至8％，这归因于各种因素，包括初次诊断经常发生的疾病晚期、这类癌症转移的倾向、疾病对化疗和放疗的抗性以及胰腺癌肿瘤的复杂微环境。只有15至20％的患者在诊断时符合手术切除原发性肿瘤的条件，因为大多数患者最初被诊断患有不可切除的(转移性或局部晚期)疾病。目前不可切除或转移性胰腺癌的治疗标准是使用吉西他滨(gemcitabine，gem)单一疗法、吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)或亚叶酸/氟尿嘧啶(fluorouracil)/伊立替康(irinotecan)/奥沙利铂(oxaliplatin)(folfirinox)的姑息性全身化疗。对于患有边缘可切除或局部晚期疾病的患者，已经使用联合方案将一些边缘可切除肿瘤和甚至一些局部晚期肿瘤潜在地转化成可切除性。另外，在大多数胰腺腺癌中所见的相对血管减少的免疫抑制肿瘤微环境使得使用常规技术靶向和全面动脉递送化疗剂具有挑战性。

5、因此，本领域仍然需要一种更精确、更好定位的递送化疗以治疗实体瘤(如结直肠癌肝转移(lm)和胰腺癌)的方法，其可以解决当前技术的局限性。

技术实现思路

1、本发明涉及治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将检查点抑制剂递送至肝脏和/或胰腺中的实体瘤的方法。

2、在一个方面，本发明涉及一种治疗肝脏的结直肠癌转移的方法，其包含通过肝动脉输注(hai)经血管内装置施用cpi。另一方面，本发明涉及一种治疗胰腺癌的方法，其包含通过胰腺逆行静脉输注(prvi)经血管内装置施用cpi。

3、在一些实施例中，cpi通过压力使能药物递送(pedd)施用。

4、在一些实施例中，cpi通过压力使能装置施用。

5、在一些实施例中，cpi包含pd-1拮抗剂。

6、在一些实施例中，pd-1包含纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和西米普利单抗(cemiplimab)中的一种。

7、在一些实施例中，cpi包含pd-l1拮抗剂。

8、在一些实施例中，pd-l1拮抗剂是阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)中的一种。

9、在一些实施例中，cpi与toll样受体9激动剂(如sd-101)联合施用。

10、当结合所附段落阅读本公开的示例性实施例的以下详细描述时，本公开的示例性实施例的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。

技术特征：

1.一种治疗结直肠癌向肝脏转移的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的检查点抑制剂(cpi)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述cpi通过肝动脉输注(hai)经由装置施用。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述cpi包含程序性死亡1受体(pd-1)拮抗剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述pd-1拮抗剂是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和西米普利单抗(cemiplimab)中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述cpi包含程序性细胞死亡1配体1(pd-l1)拮抗剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述pd-l1拮抗剂是阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述cpi通过导管装置施用。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述导管装置包含动态响应局部压力和/或流量变化的单向阀。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述cpi通过所述导管装置经由压力使能药物递送施用。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述cpi的所述治疗有效量选自0.01至10mg/kg的范围。

11.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的检查点抑制剂(cpi)。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述cpi通过胰腺逆行静脉输注(prvi)经由装置施用。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述cpi包含程序性死亡1受体(pd-1)拮抗剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述pd-1拮抗剂是纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗中的至少一种。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述cpi包含程序性细胞死亡1配体1(pd-l1)拮抗剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述pd-l1拮抗剂是阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗中的至少一种。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述cpi通过导管装置施用。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述cpi通过所述导管装置经由压力使能药物递送施用。

19.根据权利要求11所述的方法，其中所述cpi的所述治疗有效量选自0.01至10mg/kg的范围。

技术总结
本发明的实施例提供了治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将检查点抑制剂递送至肝脏中的实体瘤的方法。在一个方面，本发明涉及一种治疗肝脏的结直肠癌转移的方法，其包含向肝脏施用检查点抑制剂。在另一方面，本发明涉及一种治疗胰腺癌的方法，其包含向胰腺施用检查点抑制剂。

技术研发人员：S·C·卡茨,B·F·考克斯
受保护的技术使用者：特萨乐斯生命科学公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1