用于双靶向治疗神经内分泌瘤的组合物和方法与流程

本发明一般涉及靶向并治疗神经内分泌瘤的组合物。特别是，该组合物可能包括甲状腺激素αvβ3整联蛋白受体拮抗剂(称为“甲状腺整联蛋白拮抗剂”)，以及将去甲肾上腺素转运体(net)或儿茶酚胺转运体(例如苄胍(“bg”)或其衍生物)作为靶标的化合物。

背景技术：

1、去甲肾上腺素/儿茶酚胺转运体(“去甲肾上腺素转运体”)对于在突触末端和肾上腺嗜铬细胞上的去甲肾上腺素的摄取是必不可少的。在神经内分泌瘤中，去甲肾上腺素转运体是高度活跃的，且对局部放疗的成像和/或治疗可以进行靶向。靶向去甲肾上腺素转运体的最广泛使用的治疗剂之一是间碘苄胍(mibg)，其为去甲肾上腺素的胍类似物。123i-mibg/131i-mibg治疗诊断学已用于神经内分泌瘤的临床评估和管理，尤其是用在成神经细胞瘤、副神经节瘤和嗜铬细胞瘤中。123i-mibg成像已用于评估成神经细胞瘤中，而131i-mibg则用于治疗复发性高危成神经细胞瘤，然而，结果仍然欠佳。靶向去甲肾上腺素转运体的正电子发射断层扫描(pet)示踪剂及其靶标在成神经细胞瘤、副神经节瘤/嗜铬细胞瘤和类癌治疗后展现为成像和评估的更好选择。

2、整联蛋白是细胞表面粘附受体的超家族，其控制细胞与固定细胞外环境对细胞外基质(ecm)和其他细胞的粘附。粘附对于细胞是至关重要的；它提供了定位、迁移路径以及生长和分化的信号。整联蛋白直接参与许多正常和病理情况，因此其是治疗干预的主要靶标。整联蛋白是整合的跨膜蛋白，为异二聚体，其结合特异性取决于14条α-链中的哪条与8条β-链中的哪条结合。整联蛋白划分为四个重叠的亚家族，包含β1、β2、β3或αv链。细胞可以表达来自每个亚家族的几种不同的整联蛋白。在过去的几十年中，已经显示整联蛋白是参与细胞粘附的主要受体，因此可能是用于治疗干预的合适靶标。整联蛋白αvβ3调节细胞生长和存活，因为这种受体的连接在某些环境下可以诱导肿瘤细胞凋亡。已显示采用抗αvβ3抗体、rgd肽、肽模拟物或非肽衍生物以及其他整联蛋白拮抗剂来破坏细胞粘附可减缓肿瘤的生长。

3、已显示甲状腺整联蛋白拮抗剂通过与整联蛋白αvβ3相互作用来影响肿瘤血管生成。甲状腺整联蛋白拮抗剂的效果描述于公开号为2017/0348425，标题为《与αvβ3整联蛋白甲状腺拮抗剂结合的不可裂解的聚合物》的美国专利，其内容通过引用并入本文。

4、包括甲状腺整联蛋白拮抗剂化合物和去甲肾上腺素转运体靶标化合物的组合物将会在本领域中深受欢迎。

技术实现思路

1、根据一个方面，组合物包括下列通式化合物：

2、

3、或其盐；

4、其中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自由氢、碘、氟、溴、甲氧基基团、硝基基团、氨基基团、腈基团所构成的组；其中r5、r6、r7和r8各自独立地选自由氢、碘、烷烃基团所构成的组；且n1≥0；n2≥1；以及y包括氨基。

5、根据另一方面，一种用于双靶向肿瘤细胞的方法，包括施用组合物，所述组合物包含通式化合物：

6、

7、或其盐，

8、其中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自由氢、碘、氟、溴、甲氧基基团、硝基基团、氨基基团、腈基团所构成的组；其中r5、r6、r7和r8各自独立地选自由氢、碘、烷烃基团所构成的组；且n1≥0；n2≥1；以及y包括氨基。

9、根据另一方面，组合物包括n-卞胍以及甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂，其中n-卞胍和甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂通过连接体连接。

技术特征：

1.一种组合物，包括：

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，r5、r6、r7和r8中的至少一个独立地选自由异丙基基团和叔丁基基团构成的组。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，y选自一氨基、二氨基、三唑、和哌嗪。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，r1、r2、r3和r4中的至少两个是碘。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，r1、r2、r3和r4中的至少两个是甲氧基基团。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物具有化学式：

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物具有化学式：

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物具有化学式：

9.一种用于双靶向肿瘤细胞的方法，包括：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物包括n-苄胍和n-苄胍衍生物中的一个。

11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述组合物包括甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂，所述甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂选自由三碘甲腺乙酸、三碘甲腺乙酸衍生物、四碘甲腺乙酸、四碘甲腺乙酸衍生物所构成的组。

12.一种化合物，包括：

13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述连接体包括聚合物。

14.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述聚合物是聚乙二醇peg。

15.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述聚乙二醇peg具有的分子量为200g/mol至4,000g/mol。

16.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂选自由三碘甲腺乙酸、三碘甲腺乙酸衍生物、四碘甲腺乙酸、四碘甲腺乙酸衍生物所构成的组。

17.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述组合物具有神经内分泌瘤的治疗功效。

18.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述神经内分泌瘤是成神经内分泌瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和类癌肿瘤中的一种。

19.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，神经内分泌瘤的治疗功效由n-苄胍和甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂两者提供。

20.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述组合物通过去甲肾上腺素转运体靶向神经内分泌瘤。

技术总结
公开了化合物组合物及其合成方法。本文公开和所述的组合物是直接针对结合至去甲肾上腺素转运体(NET)或儿茶酚胺转运体的靶标的甲状腺整联蛋白αvβ3受体拮抗剂。该组合物在治疗和诊断成像神经内分泌瘤中具有双靶向的效果，并增加了靶向效率。

技术研发人员：沙克尔·穆萨,迈赫迪·拉贾比,奥兹莱姆·O·卡拉库斯
受保护的技术使用者：纳米药业有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22