包含西他列汀、达格列净和二甲双胍的经口复合片剂的制作方法

本申请要求基于日期为2021年7月8日的韩国专利申请号10-2021-0089566的优先权权益，并且包括作为本说明书的一部分的韩国专利申请文件中所公开的所有内容。本发明涉及包含西他列汀、达格列净和二甲双胍的经口复合片剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及没有压片困难并且不引起层分离的经口复合片剂及其制备方法。

背景技术：

1、患有2型糖尿病的患者通常伴有超重、腹部肥胖和高血压。因此，已知糖尿病是导致继发性慢性疾病例如高血压、高脂血症、心肌梗死和卒中、或代谢综合征的疾病。根据韩国糖尿病协会的治疗指南，积极推荐药物组合治疗以提高症状改善。特别是，dpp-4抑制剂类药物和sglt-2抑制剂类药物的组合最近在学术界被证明在治疗糖尿病方面具有优异的效力和有效性，并且甚至正在研究与二甲双胍(metformin)的三联治疗。

2、西他列汀(sitagliptin)(产品名：januvia片剂)是二肽基肽酶4(dpp-4)抑制剂类药物，并且化合物名称为(r)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1-酮。西他列汀通过抑制被称为肠促胰岛素的胃肠激素的分解来调节血糖，从而确保肠促胰岛素调节胰岛素和胰高血糖素的功能在体内进行。已知当向患有2型糖尿病的患者经口施用西他列汀时，hba1c水平显著降低，并且空腹血糖和餐后血糖分泌降低。

3、达格列净(dapagliflozin)(产品名：forxiga片剂)是钠-葡萄糖共转运体2(sglt-2)抑制剂类药物，并且化合物名称为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净可通过选择性抑制肾中的sglt2并增强尿葡萄糖排泄来使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性并延缓糖尿病并发症的发作。最初的开发者astrazeneca ab正在以片剂形式(forxiga)销售该药，其含有作为活性成分的达格列净丙二醇水合物。

4、二甲双胍是双胍类糖尿病治疗剂，并且是主要用于治疗患有2型糖尿病的患者的经口抗高血糖药物。已知二甲双胍的血糖控制机制独立于胰岛素分泌而工作，并且例如激活肝中的葡萄糖转运体。二甲双胍诱导糖尿病患者的体重减轻，并具有降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白以及提高高密度脂蛋白的作用。因此，其可以用作显示出胰岛素抵抗的非胰岛素依赖型糖尿病患者的一线药物。

5、二甲双胍以作为其盐酸盐的片剂形式格华止(glucophage，bristol-myerssquibb company)市售。市售格华止片剂含有500mg、850mg或1000mg盐酸二甲双胍，以及考虑到效力和耐受性方面二者，其施用在不超过每天2550mg的最大所需剂量的范围内。与使用二甲双胍相关的副作用包括食欲不振、腹胀、恶心和腹泻，这在服用其的患者中的20％至30％中出现。其中的大多数是暂时的，并在服用二甲双胍之后2至3周之后消失。如果腹泻或严重的腹胀没有消失，最好停止服用所述二甲双胍。在极少的情况下，可出现皮疹和荨麻疹。这些副作用可通过降低最小和/或持续剂量或者使用可降低施用频率的持续释放制剂而部分地避免。

6、对于糖尿病，出于控制血糖水平和降低副作用的目的，通常组合施用一种或更多种抗糖尿病药物。除了西他列汀和达格列净在没有低血糖症风险的情况下降低血糖的主要作用之外，西他列汀具有胰腺β细胞保护作用和glp-1提高作用，并且达格列净具有重量减轻作用和降血压作用。因此，临床结果显示，两种活性成分的组合显示出协同效应。另外，当单独施用西他列汀或者双重施用西他列汀和二甲双胍对血糖控制无效时，报道了通过添加达格列净的西他列汀、二甲双胍和达格列净的三联施用可以对控制血糖有效(diabetescare 2014mar；37(3):740-750)。

7、另外，就糖尿病患者而言，随着糖尿病进展，血糖控制变得更困难并且出现并发症。特别是，老年糖尿病患者更可能患高血压、肥胖和高脂血症。由于这些糖尿病患者的特征，药物依从性是非常重要的因素，并且药物依从性的降低不仅降低患者的生活质量，而且降低患者的治愈率，并且可导致个体医疗费用的提高和保险财务的劣化。因此，有必要开发含有西他列汀、达格列净和二甲双胍作为主要成分的三联复合片剂。

8、然而，由于因各主要成分(api)的物理特性不同引起的许多问题，例如片剂的产生率和稳定性，因此开发复合片剂是困难的。例如，二甲双胍由于片剂制备期间流动性的问题而需要湿法制粒，而西他列汀和达格列净在水分中不稳定。另外，就达格列净而言，其密度低，以及尽管量少，但主要成分的体积大，因此产生率不好，并且与其他主要成分和赋形剂层分离的可能性高。

9、因此，需要开发可以解决以上问题的含有西他列汀、达格列净和二甲双胍的三联复合片剂。

10、[现有技术文件]

11、[非专利文件]

12、diabetes care 2014mar；37(3):740-750

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的目的在于提供没有压片困难并且不引起层间分离的经口复合片剂。

3、技术方案

4、为了实现以上目的，

5、本发明提供了经口复合片剂，其包含：

6、包含以下的第一层：

7、含有西他列汀或其可药用盐或其水合物和达格列净或其可药用盐或其水合物的干颗粒剂，和

8、胶体二氧化硅；以及

9、包含含有二甲双胍或其可药用盐的湿颗粒剂的第二层，

10、其中所述胶体二氧化硅以基于所述第一层的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。

11、此外，本发明提供了用于制备本发明的经口复合片剂的方法，其包括：

12、(1)制备含有以下的混合物的步骤：西他列汀或其可药用盐或其水合物、达格列净或其可药用盐或其水合物、和赋形剂；

13、(2)将所述混合物干法制粒的步骤；

14、(3)通过将干颗粒剂与胶体二氧化硅和润滑剂混合来制备第一混合物的步骤；

15、(4)通过将含有二甲双胍或其可药用盐或其水合物和赋形剂的混合物湿法制粒来制备第二混合物的步骤；以及

16、(5)将所述第二混合物置于双层压片机的下层，将所述第一混合物置于上层，并随后进行压片的步骤，

17、其中所述胶体二氧化硅以基于所述第一混合物的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。

18、有益效果

19、本发明的经口复合片剂在一种制剂中包含含有西他列汀和达格列净的第一层和含有二甲双胍的第二层二者，并且不引起压片问题例如顶裂(capping)或层合(laminating)，并且不引起层间分离，因此可确保主要成分的稳定性并且产生率优异。

1.经口复合片剂，其包含：

2.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第一层包含作为主要成分的磷酸西他列汀和达格列净丙二醇。

3.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第二层包含作为主要成分的二甲双胍游离碱。

4.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第一层包含选自以下的赋形剂：无水磷酸二钙、甘露醇、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、及其任意组合。

5.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第二层包含选自以下的赋形剂：硬脂富马酸钠、羟丙基纤维素、槐豆胶、胶体二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、及其任意组合。

6.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中当所述复合片剂在60℃下的苛刻条件下储存4周时，西他列汀的相关化合物的总含量为少于0.2重量％，并且达格列净的相关化合物的总含量为少于2重量％。

7.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中每个单位制剂包含25至100mg作为西他列汀游离碱的西他列汀、5至10mg作为达格列净游离碱的达格列净、和500至1000mg作为二甲双胍游离碱的二甲双胍。

8.用于制备根据权利要求1至权利要求7中任一项所述的经口复合片剂的方法，其包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的用于制备所述经口复合片剂的方法，其中所述步骤(2)的干法制粒包括使用辊式压实机形成压缩物体的步骤。

10.根据权利要求8所述的用于制备所述经口复合片剂的方法，其还包括在所述步骤(5)中将所述第二混合物置于下层之后施加1至7kn的预载荷的步骤。

11.根据权利要求8所述的用于制备所述经口复合片剂的方法，其中所述步骤(5)中所需的压片压力为2,000至3,000kn。