包含果胶的成膜组合物的制作方法

本说明书涉及一种包含果胶作为成膜聚合物的成膜组合物以及该成膜组合物用于制备胶囊和包衣的用途。

背景技术：

1、胶囊是继传统片剂之后第二最常见的固体口服剂型。截至2014年，胶囊的估计市场规模为20亿美元，可进一步细分为硬胶囊和软胶囊。目前，硬胶囊和软胶囊市场均以明胶为主，明胶是水解蛋白，其源自通过在压力下在水中煮沸动物骨头和软骨而获得的胶原蛋白。然而，由于消费者出于健康、膳食或宗教原因的偏好，明胶的使用正在减少，而其他材料则继续取得进展。特别是在软胶囊中，诸如角叉菜胶(例如可从iff获得的)等植物材料已能够占据软胶囊市场的约13％，预计增长率为14％。

2、基于角叉菜胶的软胶囊体系已上市多年，但由于对角叉菜胶安全性的误解，消费者在使用该产品时一直犹豫不决。有一些科学报告和消费者团体报告错误地将对动物的负面毒理作用归因于角叉菜胶，而实际测试的材料是降解的角叉菜胶或降解型卡拉胶(poligeenan)。科学界和公众对用作食品添加剂的角叉菜胶(分子量在200-800kda之间)与角叉菜胶的经降解形式如d-cgn(分子量范围为20-40kda)和pgn(mw范围为10-20kda)之间存在混淆，参见mckim jm，willoughby ja sr，blakemore wr，weiner ml：clarifying theconfusion between poligeenan，degraded carrageenan，and carrageenan：a review ofthe chemistry，nomenclature，and in vivo toxicology by the oral route[澄清降解型卡拉胶、经降解的角叉菜胶与角叉菜胶之间的混淆：对化学成分、命名法和口服途径的体内毒理学的综述].crit rev food sci nutr[食品科学与营养学评论].2018年6月14：1-20；james m.mckim，jamin a.willoughby sr.，william r.blakemore和myra l.weiner：“clarifying the confusion between poligeenan，degraded carrageenan，andcarrageenan：a review of the chemistry，nomenclature，and in vivo toxicology bythe oral route[澄清降解型卡拉胶、经降解的角叉菜胶与角叉菜胶之间的混淆：对化学成分、命名法和口服途径的体内毒理学的综述]，，.crit rev food sci nutr[食品科学与营养学评论].2019，第59卷，第19期，3054-3073；myra l.weiner，james m.mckim，jr.：对s.david，c.s.levi，l.fahoum，y.ungar，e.g.meyron-holtz，a.shpigelman和u.lesmes的“，food funct.[食品和功能]，2018，9，1344-1352]的“revisiting the carrageenancontroversy：do we really understand the digestive fate and safety ofcarrageenan in our foods？[重新审视角叉菜胶争议：我们真的了解角叉菜胶在我们的食品中的消化命运和安全性吗？]”的评论；james m.mckim jr.，heidi baas，gabrielp.rice，jamin a.willoughby sr.，myra l.weiner，william blakemore：effects ofcarrageenan on cell permeability，cytotoxicity，and cytokine gene expression inhuman intestinal and hepatic cell lines[角叉菜胶对人肠和肝细胞系中细胞通透性、细胞毒性和细胞因子基因表达的影响].food and chemical toxicology[食品与化学毒理学]，第96卷，2016年10月，第1-10页；myra l.weiner：parameters and pitfalls toconsider in the conduct of food additive research，carrageenan as a case study[食品添加剂研究中应考虑的参数和缺陷，以角叉菜胶为例研究].food and chemicaltoxicology[食品与化学毒理学]，第87卷，2016年1月，第31-44页；myra l.weiner，jamesm.mckim，william r.blakemore：addendum to weiner，m.l.(2016)parameters andpitfalls to consider in the conduct of food additive research，carrageenan asa case study[weiner，m.l.(2016)食品添加剂研究中应考虑的参数和缺陷，以角叉菜胶为例研究的附录].food and chemical toxicology[食品与化学毒理学]，第107卷，a部分，2017年9月，第208-214页。

3、由于在胶囊体系中使用角叉菜胶存在明显的问题，因此本领域需要识别这样的替代非明胶材料，该非明胶材料具有使它们适合于胶囊材料的特性。可以包含在成膜组合物中的替代植物材料是果胶，果胶已在本领域中被公开为用于制备硬胶囊或软胶囊的成膜聚合物，参见例如wo 02/17886。所公开的用于此目的果胶是低酯(le)果胶，该低酯(le)果胶赋予胶囊肠溶特性，使得胶囊在胃条件(ph 1.2)下不溶而在肠条件(ph 6.8)下易溶。在wo02/17886的组合物中，果胶典型地与凝固体系组合。需要至少一种其他成膜聚合物来改善胶囊的机械性能。

技术实现思路

1、本说明书的目的是提供软胶囊和硬胶囊中角叉菜胶的合适的非动物(无明胶)替代品，旨在使包含在胶囊中的活性成分立即释放。基于物理特性如成膜能力、温度加工窗口、材料来源和材料成本对几种候选材料进行了测试。发现作为在胶囊或片剂中提供活性成分的立即释放的成膜聚合物的有利候选者是高酯(he)果胶。

2、相应地，本说明书涉及一种成膜组合物，该成膜组合物包含作为成膜剂的高酯(he)果胶、水和可选地增塑剂。

3、在另一方面，本说明书涉及一种胶囊，该胶囊包含由所述成膜组合物制备的胶囊壳和填充材料。

4、在另外的方面，本说明书涉及所述成膜组合物用于在固体剂型上提供包衣的用途。

1.一种成膜组合物，其包含高酯(he)果胶作为成膜聚合物、水和可选地增塑剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述he果胶表现出高于52％，如高于54％，如高于56％、或高于58％，如约60％，如在52％-60％的范围内，如在54％-60％的范围内，如在56％，60％的范围内，如在58％-60％的范围内的酯化度。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述he果胶表现出0％的酰胺化度。

4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其包含所述组合物的按重量计10％-35％的量的he果胶。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其进一步包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂例如选自由柠檬酸钠、酒石酸钾钠和三聚磷酸钠组成的组。

6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其进一步包含第二成膜聚合物，所述第二成膜聚合物选自由天然或经化学改性的淀粉、黄原胶、海藻酸钠、β，1，3-葡聚糖和角叉菜胶组成的组，如为选自由玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、豌豆淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、黑麦淀粉、燕麦淀粉、大麦淀粉和来自豆类的淀粉、及其混合物组成的组的淀粉。

7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述淀粉含有低于100％的支链淀粉。

8.如权利要求6或7所述的组合物，其中，所述淀粉是羟丙基化淀粉或羟乙基化淀粉，优选羟丙基化淀粉。

9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述增塑剂选自由甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、聚右旋糖、聚乙二醇或其混合物组成的组。

10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其进一步包含二价阳离子盐，如水溶性差的钙盐如caco3。

11.一种胶囊，其包含由如权利要求1-10中任一项所述的成膜组合物制备的胶囊壳如软胶囊壳或硬胶囊壳、和填充材料。

12.如权利要求11所述的胶囊，其中，所述填充材料包含药物活性成分、膳食补充剂、调味剂、食料、农用化学品或香料。

13.如权利要求11-12中任一项所述的胶囊，其中，所述填充材料是液体、半固体或固体材料。

14.如权利要求11-13中任一项所述的胶囊，其用于立即释放包含在所述填充材料中的药物活性成分、膳食补充剂、调味剂、食料、农用化学品或香料。

15.如权利要求1-10中任一项所述的成膜组合物用于在固体剂型上提供包衣如立即释放包衣的用途。