药物组合物及其制备方法与流程

发明领域本发明涉及包含式iv化合物和增溶剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物在癌症治疗中具有巨大的应用价值。

背景技术：

0、发明背景

1、溶解度(即溶质溶解在溶剂中形成均质系统的现象)是在体循环中达到所需药物浓度以实现所需药理反应的重要参数之一。低水溶性是新化学实体制剂开发以及仿制药开发遇到的主要问题。制药行业开发的40％以上的nce(新化学实体)实际上不溶于水。难溶性药物在胃肠道水溶液中溶解度差、溶出度低，导致生物利用度不足。低溶解度化合物的负面影响包括吸收和生物利用度差、静脉给药溶解度不足、开发挑战导致开发成本和时间增加、负担转移到患者身上。(10.5402/2012/195727).

2、各种技术被用来提高难溶性药物的溶解度，包括药物的物理和化学修饰以及其他方法，如粒径减小、晶体工程、成盐、固体分散、表面活性剂的使用、络合等。溶解度改善方法的选择取决于药物性质、吸收部位和所需的剂型特征。

3、增溶剂(例如表面活性剂)是添加到药物制剂中的增溶剂赋形剂，以增加难溶药物的溶解度，从而增加相应活性药物成分(api)的生物利用度。然而，人们发现难溶于水的药物的溶解度远低于所需阈值，这降低了它们在胃肠道中的吸收。此外，它们的稳定性也大大降低。此外，众所周知与具有适当溶解度特征的药物制剂相比，水溶性差的药物降低了药物效率，并且在给药时可能引起不良副作用。

4、在bcs(生物制药分类系统)分类中，所有药物被分为四类：i类-高溶解性和高渗透性，ii类-低溶解性和高渗透性，iii类-低溶解性和高渗透性，和iv类-低溶解性和低渗透性。bcs ii类药物具有高吸收值和低溶出数。吸收/生物利用度受到溶解速率的限制。

5、本发明的发明人致力于改善式iv化合物的溶解。式iv化合物是表现出抗癌和抗癌干细胞活性(特别是在乳腺癌和前列腺癌细胞系中)的化合物。此外，还发现该化合物具有抗病毒特性。

6、发明人认识到药物成品的稳定性也非常重要。它一方面取决于环境因素，例如环境温度、湿度和光线，另一方面取决于产品相关因素，例如活性物质和药用辅料的化学和物理性质、剂型及其成分、制造工艺、容器封闭系统的性质以及包装材料的性质。

7、生产具有良好稳定性并同时具有良好溶出曲线从而获得高生物利用度的药品是一个持续的挑战。本发明解决了药物的这一挑战，并提出了式iv化合物的新颖且创新的药物组合物，其显示出显著的稳定性以及药物释放所需的生物利用度。

8、发明目的

9、本发明的目的是改善式iv化合物在合适的制剂或药物产品中的溶解度。

10、本发明的另一个目的是改善式iv化合物在加速条件下的稳定性。

11、本发明的另一个目的是改善包装形式的式iv化合物的稳定性而不降解其无定形形式。

12、本发明的又一个目的是改善式iv化合物的生物利用度。

13、本发明的另一个目的是提供在生理缓冲液中高度可溶的式iv化合物的组合物。

14、本发明的另一个目的是提供式iv化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，特别是乳腺癌。

15、本发明的又一个目的是提供式iv化合物的固体口服单位剂量制剂。

16、本发明的又一个目的是提供具有式iv化合物的高药物释放的片剂剂型。

17、本发明的又一个目的是提供制备式iv化合物的药物组合物的环境友好方法。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明涉及药物组合物，其包含式iv化合物或其药学上可接受的盐以及增溶剂，进一步其中所述药物组合物中的式iv化合物或其药学上可接受的盐是无定形的，

2、

3、其中r6和r7各自独立地选自-h、烷氧基、烷基、取代或未取代的芳族基团、-nh2、-no2、-nhcoch3、-cn、-o-、卤素、-ocf3，或者r6和r7一起形成杂环；

4、r11和r12各自独立地选自-h，或者r11和r12可以是取代或未取代的5-或6-元环例如内酯、-c(o)o-烷基如-c(o)oc2h5；r选自：

5、

6、-h、-c(o)ch2cl、-soo-ch3、-sooph、-ch2c(o)n(ch3)2、-c(o)nhph、-c(o)nhphoh、-c(s)nhph、-ch2ph、-coar、-sooar、-conhar、-ch2ar、-csnhar，其中r13选自-oh、-nh2、-nhcoch3、x＝f、c1、br、烷基、乙酰基、c3-c8酰基；r14选自烷氧基、-ome、-oh、nh2、-nhcoch3、x＝f、cl、br、烷基、乙酰基、c3-c8酰基；r15选自烷氧基、-ome、-oh、-h、br、nh2、x＝f、cl、br、烷基、乙酰基、c3-c8酰基；r16选自-h、-ch2oh、-oh、烷基、烷氧基；r17选自烷基。

7、所要求保护的药物组合物具有改善的式iv化合物的溶解度和药物释放，同时在包装形式方面具有非常好的稳定性，其可延长长达18个月，其无定形形式不会发生任何降解。

8、该药物组合物为剂型，优选为口服片剂的形式。

技术特征：

1.本发明涉及药物组合物，其包含式iv化合物或其药学上可接受的盐以及增溶剂，进一步其中所述药物组合物中的式iv化合物或其药学上可接受的盐是无定形的，

2.根据权利要求1的组合物，其中该组合物在加速条件下是稳定的。

3.根据权利要求1的组合物，其中式iv化合物的量占组合物重量的10％至95％、优选40％至95％、更优选50％至95％。

4.根据权利要求1的组合物，其中该增溶剂的量为组合物重量的2％至20％，更优选为组合物重量的4％至10％。

5.根据权利要求1的组合物，其中该增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、环糊精衍生物、吐温80、吐温20、pvpk-30、柠檬酸、kolidone va64、聚乙二醇或其混合物。

6.根据权利要求1的组合物，其中该增溶剂是环糊精或聚乙烯吡咯烷酮。

7.根据权利要求1的组合物，任选地包含选自薄膜包衣、颗粒外成分、颗粒内成分、粘合剂、润滑剂、稳定剂、助流剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、ph调节剂、聚合物或其混合物的组分。

8.根据权利要求1的组合物，其中组合物中的润滑剂占组合物重量的0.4％至0.5％。

9.根据权利要求1的组合物，其中该粘合剂占组合物重量的2％至适量。

10.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒外成分占组合物重量的0.2％至40％，优选0.2％至20％，更优选0.2％至11％。

11.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒内成分占组合物重量的0.3％至14％。

12.根据权利要求1的组合物，其中该薄膜包衣为包衣预混物、十二烷基硫酸钠和水的混合物。

13.根据权利要求1的组合物，其中该润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸和胶体二氧化硅。

14.根据权利要求1的组合物，其中该粘合剂选自羟丙基倍他环糊精、羟丙基β环糊精、聚山梨醇酯80、纯净水或其组合。

15.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒外成分选自乳糖一水合物、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素或其组合。

16.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒内成分选自乳糖一水合物、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基β环糊精、聚山梨醇酯80、胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素或其组合。

17.根据权利要求1的药物组合物，其包含式v化合物以及增溶剂

18.根据权利要求1的药物组合物，其包含式vi化合物以及增溶剂

19.根据权利要求1的药物组合物，其包含式vii化合物以及增溶剂

20.根据权利要求1的药物组合物，其包含式viii化合物以及增溶剂

21.根据权利要求1的药物组合物，其包含式ix化合物以及增溶剂

22.根据权利要求1的药物组合物，其包含式x化合物以及增溶剂

23.根据权利要求1的药物组合物，其包含式xi化合物以及增溶剂

24.根据权利要求1的药物组合物，其包含式xii化合物以及增溶剂

25.根据权利要求1的组合物，其中它为适合口服给药的剂型。

26.根据权利要求27的剂型，其中它为片剂。

27.通过热熔挤出制备权利要求1的药物组合物的方法，其中该增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。

28.包含任何式iv化合物的药物组合物，其用作治疗癌症或癌症相关疾病的药物。

29.治疗个体的癌症或癌症相关疾病的方法，包括向该个体给药有效量的包含任何式iv化合物以及增溶剂的药物组合物。

技术总结
本发明涉及包含式IV化合物以及增溶剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物在癌症治疗中具有巨大的应用。本发明提出了式IV化合物的新颖且创新的药物组合物，其显示出显著的稳定性以及药物释放所需的生物利用度。

技术研发人员：V·雷达萨尼,S·加瓦德,M·阿萨瓦尔,P·卡卡尔
受保护的技术使用者：戈达瓦里生物炼制有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/8