用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及其用途的制作方法

本发明涉及一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物、一种用于预防或治疗肿瘤的方法以及所述药物组合物的用途，其中阻断转化生长因子-β(tgf-β)的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。

背景技术：

1、肿瘤细胞的特征在于肿瘤细胞分泌使t细胞失去活性的物质，从而避免免疫细胞的攻击，改变肿瘤微环境，快速分裂，并使肿瘤细胞可逃离其生成的组织，扩散到其他组织。同时，肿瘤细胞会自行生成血管(肿瘤血管生成)，以获取快速生长和转移所需的营养。

2、已知调节性t细胞是参与肿瘤细胞进行免疫逃避的主要细胞，已开发出多种治疗策略来减少肿瘤组织中调节性t细胞的数量。例如，作为用于减少t细胞数量的方法，已经开发了通过施用低浓度环磷酰胺(cp)来控制免疫抑制反应的化学疗法，使用免疫检查点调节剂(如靶向诸如cd25、ctla-4或pd-1的分子或者趋化因子受体(由调节性t细胞特异性表达)的抗体)的方法，靶向ctla-4的易普利姆玛(ipilimumab，)以及靶向程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)的派姆单抗(pembrolizumab，)和纳武单抗(nivolumab，opdivotm)已获美国食品药品管理局(fda)批准销售。

3、同时，血管内皮细胞生长因子受体(vegfr)1至3、血小板衍生生长因子受体(pdgfrs-α)、转染期间重排(ret)受体和成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1至4是已知参与肿瘤细胞的细胞分裂和血管生成的受体酪氨酸激酶。因此，已经开发了用于选择性抑制受体酪氨酸激酶的药物，并还积极开展了关于通过组合使用受体酪氨酸激酶选择性抑制剂和免疫检查点调节剂来提高抗癌治疗效果的方法的研究。此外，在2021年，fda批准了使受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)和抗-pd-1抗体派姆单抗组合的晚期肾癌疗法和晚期子宫内膜癌疗法。

4、然而，有肿瘤患者对使用免疫检查点调节剂和/或受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗没有反应。由于免疫检查点调节剂仅对约20％-30％癌症患者有效的低反应率，因此正在积极开发一种组合治疗剂，以提高免疫检查点调节剂的反应率并使效果最大化。此外，存在的局限在于即使使用了先前开发的肿瘤治疗剂，肿瘤患者的生活品质也会因诸如受试者体重下降的不良作用而变差。因此，有必要开发一种新型的治疗，其具有抑制肿瘤生长并同时几乎没有不良作用的优良效果。

5、[现有技术文献]

6、(专利文献1)韩国专利no.2220275。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明人已经发现，与单独施用阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点调节剂相比，向受试者进行的阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用具有更好的抑制肿瘤生长的效果，而且更安全，从而完成了本发明。

3、问题的解决方案

4、在本发明的实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断tgf-β的信号传导通路，其中阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。

5、在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。

6、在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗肿瘤的组合，所述组合包含阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。

7、在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中至少一种。

8、在本发明的实施方案中，本发明提供了一种阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，所述低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。

9、在本发明的实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂和说明书，所述说明书说明将阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。

10、本发明的有利效果

11、与单独使用低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂或酪氨酸激酶抑制剂相比，向受试者进行的阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用具有更好的抑制肿瘤生长的效果。

技术特征：

1.一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断转化生长因子-β(tgf-β)的信号传导通路，其中，阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂组合施用。

4.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点调节剂是选自程序性死亡-配体1(pd-l1)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂和细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂中的至少一种。

5.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点调节剂是选自以下中的至少一种：

6.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点调节剂是抗-pd-l1抗体或其抗原结合片段；抗-pd-1抗体或其抗原结合片段；或抗-ctla-4抗体或其抗原结合片段。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与受体酪氨酸激酶抑制剂组合施用。

8.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其中，所述受体酪氨酸激酶抑制剂是选自vegf受体、fgf受体、pdgfrα、kit、ret和c-met中的至少一种酪氨酸激酶的抑制剂。

9.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其中，所述受体酪氨酸激酶抑制剂是对选自vegf受体、fgf受体、pdgfrα、kit、ret和c-met中的至少一种酪氨酸激酶的功能进行抑制的化合物，或者是选自与酪氨酸激酶蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂进一步与免疫检查点调节剂组合施用。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肿瘤选自黑色素瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、垂体癌、胶质母细胞瘤、眼癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、肺癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、口腔癌、基底癌、唾液腺癌、咽癌、皮肤癌、肾癌、维尔姆斯氏瘤、膀胱癌、头颈部癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、阑尾癌、支气管癌、绒毛膜癌、脊索瘤、室管膜瘤、胃肠道间质瘤(gist)、神经内分泌癌和尿道癌。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肿瘤是实体肿瘤。

13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于口服施用。

14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂单独施用或者与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种同时施用。

15.一种用于预防或治疗肿瘤的组合，所述组合包含：

16.一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含：

17.一种用于预防或治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用：

18.根据权利要求17所述的方法，其中，同时或分别进行施用。

19.一种阻断tgf-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，所述低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。

20.一种用于预防或治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括：

技术总结
根据本申请公开的技术的一个方面，本发明涉及一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断转化生长因子‑β(TGF‑β)的信号传导通路，其中，与单独施用低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂或受体酪氨酸激酶抑制剂时相比，通过将阻断TGF‑β的信号传导通路的低分子激酶与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用，对需要肿瘤治疗或肿瘤生长抑制的患者具有优异的肿瘤治疗或肿瘤生长抑制效果。

技术研发人员：金薰泽,徐廷旼,金楠勋,金昇炫,李枝炫,卢智贤,柳赞熙
受保护的技术使用者：株式会社蒂奥姆生物
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10