马伏立沙福以及其中间体的合成的制作方法

本发明涉及用于合成马伏立沙福(mavorixafor)的方法，并且涉及其中间体。相关申请的交叉引用本申请要求于2021年10月7日提交的美国临时专利申请案第63/262,225号的权益，所述美国临时专利申请案的全部内容特此通过引用并入。

背景技术：

1、c-x-c趋化因子受体4型(cxcr4)，也称为融合素或分化簇184(cd 184)，是属于i类gpcr或视紫红质样gpcr家族的七跨膜g蛋白偶联受体(gpcr)。在正常生理条件下，cxcr4发挥多种作用，并且主要在造血和免疫系统中表达。cxcr4最初被发现为参与人类免疫缺陷病毒(hiv)细胞入侵的共受体之一。随后的研究表明，其在许多组织中表达，包含脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和小肠，以及还有特定细胞类型，如造血干细胞(hsc)、成熟淋巴细胞和成纤维细胞。cxcl12，以前称为sdf-1a，是cxcr4的唯一已知配体。cxcr4在胚胎发育期间并且响应于损伤和炎症而介导干细胞的迁移。已经证明，cxcr4在人类疾病，如细胞增殖性病状、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、hiv、类风湿性关节炎、肺纤维化等中发挥多种作用。例如，已经在几种肿瘤类型中注意到cxcr4和cxcl12的表达。cxcl12由癌症相关成纤维细胞(caf)表达，并且通常在肿瘤微环境(tme)中以高水平存在。在包含乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌和黑素瘤在内的多种肿瘤类型的临床研究中，已经将cxcr4/cxcl12的表达与预后不良以及转移到作为cxcl12表达的位点的淋巴结、肺、肝和大脑的风险增加相关。cxcr4常在黑素瘤细胞上表达，特别是在被认为代表黑素瘤干细胞的cd133+群体上；体外实验和鼠模型已证明cxcl12对此些细胞来说具有趋化性。

2、此外，现已有证据表明cxcl12/cxcr4轴有助于使肿瘤对血管生成抑制剂的反应性(也称为“抗血管逃逸(angiogenic escape)”)丧失或缺乏。在动物癌症模型中，已证明干扰cxcr4功能改变tme并通过如消除肿瘤血管再生和增加cd8+t细胞与treg细胞的比率等多种机制使得肿瘤对免疫攻击敏感。这些效应在异种移植、同基因和转基因癌症模型中使肿瘤负荷显著降低并且使总体存活率增加。参见万哈兰塔(vanharanta)等人(2013)自然医学(nat med)19:50-56；盖尔(gale)和麦科尔(mccoll)(1999)生物学论文集(bioessays)21:17-28；海菲尔(highfill)等人(2014)科学转化医学期刊(sci transl med)6:ra67；法西亚宾(facciabene)等人(2011)自然(nature)475:226-230。

3、这些数据强调了对用于治疗由受体的异常或非期望表达介导的许多疾病和病状的cxcr4抑制剂的显著未满足的需求，例如在细胞增殖性病症中。

技术实现思路

1.一种用于制备马伏立沙福的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中式b、f-2a、q、p、o和n中的r2基团为boc。

3.根据权利要求1所述的方法，其中式b、f-2a、q、p、o、n和m中的r4基团为boc。

4.根据权利要求1所述的方法，其中式b、f-2a、q、p、o和n中的r2基团和r4基团为boc。

5.根据权利要求1所述的方法，其中式f-2a中的m为钠或钾。

6.根据权利要求1所述的方法，其中式f-3和o中的r3基团为boc。

7.根据权利要求1所述的方法，其中式f-3中的l基团为氯。

8.根据权利要求1所述的方法，其中r2、r3和r4在每次出现时为boc。

9.根据权利要求1所述的方法，其中式k中的a为tfa、hcl、hbr、h3po4或h2so4；

10.根据权利要求9所述的方法，其中式k中的a为h2so4；并且n为3。

11.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)处，所述式q化合物为非分离的中间体。

12.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(e)处，所述式o化合物为非分离的中间体。

13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)处的所述磺化是通过使所述式b化合物与ms2o5反应来实现的，其中m为碱金属。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱金属为钠或钾。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述式f-2a化合物和所述式f-1化合物在步骤(c)处的所述缩合由合适的缩合催化剂催化。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述合适的缩合催化剂为k3po4。

17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(d)处的所述还原是通过使所述式q化合物与选自包括以下的群组的还原剂反应来实现的：nabh4、nacnbh3和bh3。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂为nabh4。

19.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(e)处的所述反应是通过使所述式p化合物与式f-3a化合物反应来实现的：

20.根据权利要求1所述的方法，其中r2、r3和r4为boc；步骤(f)、(g)和(h)处的所述脱保护是通过使所述式o化合物与选自以下的酸反应同时实现的以产生所述式k化合物：tfa、hcl、hbr、h3po4和h2so4。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述酸为h2so4。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述式k中的a为h2so4；并且n为3。

23.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)处的所述反应是通过使所述式k化合物与合适的碱反应来实现的。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述合适的碱为naoh。

25.一种用于制备式k化合物的方法，

26.根据权利要求25所述的方法，其中式b、f-2a、q、p、o和n中的r2基团为boc。

27.根据权利要求25所述的方法，其中式b、f-2a、q、p、o、n和m中的r4基团为boc。

28.根据权利要求25所述的方法，其中式b、f-2a、q、p、o、n和m中的r2基团和r4基团为boc。

29.根据权利要求25所述的方法，其中式f-2a中的m为钠或钾。

30.根据权利要求25所述的方法，其中式f-3和o中的r3基团为boc。

31.根据权利要求25所述的方法，其中式f-3中的l基团为氯。

32.根据权利要求25所述的方法，其中r2、r3和r4在每次出现时为boc。

33.根据权利要求25所述的方法，其中式k中的a为tfa、hcl、hbr、h3po4或h2so4；

34.根据权利要求33所述的方法，其中式k中的a为h2so4；并且n为3。

35.根据权利要求25所述的方法，其中在步骤(c)处，所述式q化合物为非分离的中间体。

36.根据权利要求25所述的方法，其中在步骤(e)处，所述式o化合物为非分离的中间体。

37.根据权利要求25所述的方法，其中步骤(b)处的所述磺化是通过使所述式b化合物与ms2o5反应来实现的，其中m为碱金属。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述碱金属为钠或钾。

39.根据权利要求25所述的方法，其中所述式f-2a化合物和所述式f-1化合物在步骤(c)处的所述缩合由合适的缩合催化剂催化。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述合适的缩合催化剂为k3po4。

41.根据权利要求25所述的方法，其中步骤(d)处的所述还原是通过使所述式q化合物与选自以下的还原剂反应来实现的：nabh4、nacnbh3和bh3。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述还原剂为nabh4。

43.根据权利要求25所述的方法，其中步骤(e)处的所述反应是通过使所述式p化合物与式f-3a化合物反应来实现的：

44.根据权利要求25所述的方法，其中r2、r3和r4为boc；并且步骤(f)、(g)和(h)处的所述脱保护是通过使所述式o化合物与选自以下的酸反应同时实现的以产生所述式k化合物：tfa、hcl、hbr、h3po4和h2so4。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述酸为h2so4。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述式k中的a为h2so4；并且n为3。

47.一种用于制备式p化合物的方法，

48.根据权利要求47所述的方法，其中式b、f-2a、q和p中的r2为boc。

49.根据权利要求47所述的方法，其中式b、f-2a、q和p中的r4为boc。

50.根据权利要求47所述的方法，其中式b、f-2a、q和p中的r2和r4为boc。

51.根据权利要求47所述的方法，其中式f-2a中的m为钠或钾。

52.根据权利要求47所述的方法，其中在步骤(c)处，所述式q化合物为非分离的中间体。

53.根据权利要求47所述的方法，其中步骤(b)处的所述磺化是通过使所述式b化合物与ms2o5反应来实现的，其中m为碱金属。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述碱金属为钠或钾。

55.根据权利要求47所述的方法，其中所述式f-2a化合物和所述式f-1化合物在步骤(c)处的所述缩合由合适的缩合催化剂催化。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述合适的缩合催化剂为k3po4。

57.根据权利要求47所述的方法，其中步骤(d)处的所述还原是通过使所述式q化合物与选自以下的还原剂反应来实现的：nabh4、nacnbh3和bh3。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述还原剂为nabh4。

59.一种用于制备式f-2a化合物的方法，

60.根据权利要求59所述的方法，其中式b和f-2a中的r2为boc。

61.根据权利要求59所述的方法，其中式b和f-2a中的r4为boc。

62.根据权利要求59所述的方法，其中式b和f-2a中的r2和r4为boc。

63.根据权利要求59所述的方法，其中式f-2a中的m为钠或钾。

64.根据权利要求59所述的方法，其中步骤(b)处的所述磺化是通过使所述式b化合物与ms2o5反应来实现的，其中m为碱金属。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述碱金属为钠或钾。

66.一种式f-2化合物，

67.根据权利要求66所述的化合物，其中r1为氢。

68.根据权利要求67所述的化合物，其中m为钠或钾。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中r2和r4独立地为氢、boc或cbz。

70.根据权利要求69所述的化合物，其中r2和r4为boc，并且m为钠。

71.一种式k化合物，

72.根据权利要求71所述的化合物，其中n为3。

73.根据权利要求71或权利要求72所述的化合物，其进一步包括可检测量的甲苯。

74.根据权利要求73所述的化合物，其中甲苯的量为50ppm至1500ppm。