钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用的制作方法

本发明属于医药，尤其涉及一种钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。

背景技术：

1、肝脏是脂肪合成、利用和运输脂肪的主要场所。因此，当肝脏内脂肪转运失去平衡，就会在肝脏内积聚，形成脂肪肝。随着人们生活日益提高，脂肪肝的发病率持续维持在很高的水平。如果长期保持高油、高盐、高糖的饮食习惯导致机体能量摄入过剩而产生，过剩的营养物质会转化为脂肪储存起来，所以容易得脂肪肝。

2、代谢相关脂肪性肝病既往称为非酒精性脂肪肝，是指除酒精外其他明确因素引起肝细胞脂质沉积为主要特征的临床综合征。普通成人的患病率为20％～30％，与肥胖、糖尿病、高脂血症等关系密切。脂肪肝病是临床最常见的慢性肝病，其患病率近年来逐年上升；脂肪性肝病可向肝硬化甚至肝癌等终末期肝病进展，给公共健康造成威胁。虽然脂肪肝发病率很高，且具有非常大危害，但是目前国内外并没有针对脂肪肝有正式批准的预防和治疗手段。因此，寻找一个能够预防和缓解脂肪肝的药物迫在眉睫。

3、脂肪肝病是临床最常见的慢性肝病，其患病率近年来逐年上升。脂肪性肝病可向肝硬化甚至肝癌等终末期肝病进展，给公共健康造成威胁脂肪肝病是最常见的慢性肝病，

4、钩藤提取物来源于茜草科植物钩藤(uncariarhynchophylla(mip.)jacks.)及其同属多种植物的带钩茎叶；主产于广西、江西、湖南、浙江、广东、四川等地。具有清热平肝、息风定惊的功效。钩藤为中医传统chemicalbook常用要药，是著名平肝熄风代表方“天麻钩藤饮"的主药之一。钩藤主要有效成分为生物碱、钩藤碱、异钩藤碱等30多种化合物。该药性凉、味甘苦，具有清热平肝，息风定惊，降血压之功能，用于风热头痛，头晕目眩，小儿惊厥，高血压等症。近年来,研究发现钩藤提取物主要有效成分钩藤碱具有保护神经、降压、保护心肌、抗癌、抗炎、平喘等多种药理作用,且对多种疾病,包括心脑血管、癌症、哮喘等均具有潜在的治疗作用。

5、钩藤主要有效成分为生物碱，包括钩藤碱(rhynchophylline)、异钩藤碱(isorhynchophylline)、柯诺辛碱(corynoxeine)等，另外还含有安枯斯特林碱(hngustoline)、安枯斯特定碱(angustidine)、卡丹宾碱(cadambine)等30多种化合物。钩藤的活性药理成分是生物碱，总生物碱含量钩藤约为0.2％，其中钩藤碱为28％～50％，异钩藤碱为15％。

6、目前为止，现有技术中没有关于钩藤碱在制备治疗非酒精性脂肪肝和脂肪肝变性的报道，也没有类似的暗示或尝试。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。本发明旨在解决目前缺乏有效预防、治疗肝脂肪变性或脂肪肝的低毒性天然小分子药物的问题；钩藤碱是提取自中药钩藤，作为一种低毒的天然小分子药物组分，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用，具有在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。

2、本发明的目的通过如下技术方案实现：

3、本发明实施例中从细胞实验和活体实验两方面显示：

4、钩藤碱在80um内对肝细胞活性无明显影响，对肝细胞无明显的毒副作用，有药物应用的前景。

5、细胞实验方面，钩藤碱通过降低人肝癌细胞hepg2内tg水平和降低肝细胞脂滴水平，实现缓解肝细胞脂质紊乱。钩藤碱可以增加人肝癌细胞hepg2细胞中线粒体数量，实现钩藤碱增加肝细胞能量代谢；通过降低人肝癌细胞hepg2内的ros水平和增加抗氧化剂gsh的含量，发挥增加人肝癌细胞hepg2的抗氧化、增强免疫的作用。使用钩藤碱处理高脂处理后的肝细胞，糖吸收出现增加，糖产出减少，证明钩藤碱有助于改善高脂引起的肝细胞中的糖代谢紊乱。综上可见，钩藤碱在能够改善肝细胞内的脂肪变性、对于脂肪肝的肝细胞症状有缓解和治疗效果。

6、活体实验方面，添加钩藤碱后，对高脂饮食诱发的脂肪肝变性有明显好转，证明钩藤碱可以减缓或治疗肝脂肪变性。并且通过对受试的小鼠进行核磁共振、ct检测发现，添加钩藤碱后对高脂饮食诱发的脂肪沉积具有减缓和治疗效果。通过对糖代谢的相关测试，显示钩藤碱提高了高脂饮食诱导小鼠的葡萄糖耐量，改善高脂饮食诱导小鼠的胰岛素敏感性；结果表明钩藤碱可以缓减高脂引起的糖代谢紊乱。综上，钩藤碱能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果。

7、经过本发明实施例中从细胞实验和活体实验的结果可知，钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。

8、所述的防治包括预防、缓解或治疗中的一种或多种。

9、所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。

10、所述制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。

11、所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。

12、所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。所述的辅料和/或载体，为盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、褐藻胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油中的一种或多种。

13、作为优选的实施方式，所述钩藤碱的用量为20-80mg/kg；优选为40mg/kg。

14、本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

15、本发明实施例中确认，在细胞实验方面，钩藤碱通过降低人肝癌细胞hepg2内tg水平和降低肝细胞脂滴水平，实现缓解肝细胞脂质紊乱。钩藤碱可以增加人肝癌细胞hepg2细胞中线粒体数量，实现钩藤碱增加肝细胞能量代谢；能够增加人肝癌细胞hepg2的抗氧化、增强免疫的作用；有助于改善高脂引起的肝细胞中的糖代谢紊乱。综上可见，钩藤碱在能够改善肝细胞内的脂肪变性、对于脂肪肝的肝细胞症状有缓解和治疗效果。在活体实验方面，添加钩藤碱后，对高脂饮食诱发的脂肪肝变性有明显好转，证明钩藤碱可以减缓或治疗肝脂肪变性；对高脂饮食诱发的脂肪沉积具有减缓和治疗效果，并且钩藤碱可以缓减高脂引起的糖代谢紊乱。综上，钩藤碱能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果。

16、因而证实了钩藤碱可在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用；并且钩藤碱的该药物应用没有细胞活性变化等副作用的产生。从而为有效预防或治疗肝脂肪变性或脂肪肝，提供了一种的低毒性天然小分子药物-钩藤碱。并且，钩藤碱作为一种低毒性天然小分子化合物，价格十分低廉，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用、缓解高脂诱发肝脂肪变性、在非酒精脂肪肝的治疗药物中发挥作用，具有广泛的应用前景。

技术特征：

1.钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。

2.根据权利要求1所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的防治包括预防、缓解或治疗中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。

4.根据权利要求1所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。

5.根据权利要求4所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。

6.根据权利要求4所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。

7.根据权利要求6所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的辅料和/或载体，为盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、褐藻胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述钩藤碱的用量为20-80mg/kg。

9.根据权利要求1所述的钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述钩藤碱的用量为40mg/kg。

技术总结
本发明公开了一种钩藤碱在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，属于医药技术领域。本发明实施例从细胞试验和活体实验方面，研究发现钩藤碱能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果；因而证实了钩藤碱可在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。由于钩藤碱的该药物应用没有细胞活性变化等副作用的产生，并且钩藤碱作为一种低毒性天然小分子化合物，价格十分低廉，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用、缓解高脂诱发肝脂肪变性、在非酒精脂肪肝的治疗药物中发挥作用，具有广泛的应用前景。

技术研发人员：周磊,李一星,刘康,刘嵩松
受保护的技术使用者：广西壮族自治区人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12